[发明专利]一种骨质疏松治疗药1α-羟基维生素D3的合成方法

摘要

本发明公开了一种骨质疏松治疗药1α-羟基维生素D3的合成方法，步骤为：（1）酯化；（2）环合；（3）氧化；（4）开环；（5）光化学异构：将5，6-顺式1α-羟基维生素D3和5，6-反式1α-羟基维生素D3的混合物溶解在20-200重量份甲醇中，加入光敏化剂，在紫外光照下反应0.5-10小时，得到5，6-顺式维生素D3，即产品1α-羟基维生素D3；经重结晶后，得1α-羟基维生素D3针状晶体；本发明用脂溶性溶剂代替吡啶，并用有机碱性催化剂，在收率类似的情况下，反应温度由低温改为常温，反应时间短，能耗低，避免大量使用有毒物质吡啶，省去了萃取和清洗吡啶的步骤，提高了工艺的经济性。

主权项

1.一种骨质疏松治疗药1α-羟基维生素D₃的合成方法，其特征是包括如下步骤：（1）酯化：将维生素D₃（1a）和酰氯放入脂溶性溶剂中，在氮气或氩气保护下，在有或没有吡啶条件下、加入有机碱催化剂，在0-50℃温度下，对维生素D₃的羟基进行酯化，得到维生素D₃3-羟基酯（2a）；所述维生素D₃、酰氯、吡啶、有机碱催化剂的摩尔比为1:1.0-1.5:0-10.0:0.1-5.0；（2）环合：以甲醇为溶剂，按比例将1摩尔维生素D₃3-羟基酯和3-30摩尔NaHCO₃，在40-70℃发生环合反应，形成3,5-环维生素D₃（3a）；（3）氧化：以二氯甲烷为溶剂，在0-50℃温度下，按比例加入0.1-1.0摩尔的二氧化硒，1.0-3.0摩尔的过氧叔丁醇，0.3-3.0摩尔的吡啶和1摩尔的3,5-环维生素D₃进行氧化反应，得到1α-羟基-3,5-环维生素D₃（5a）；所述过氧叔丁醇是配成3M的过氧叔丁醇甲苯溶液或质量浓度为60%-70%的过氧叔丁醇水溶液加入的；（4）开环：按比例将1重量份1α-羟基-3,5-环维生素D₃（5a）溶解在3-20重量份的二甲基亚砜和3-20重量份冰醋酸中，在10-70℃温度反应，得到5，6-顺式1α-羟基维生素D₃和5，6-反式1α-羟基维生素D₃的混合物；（5）光化学异构：按比例将1重量份5，6-顺式1α-羟基维生素D₃和5，6-反式1α-羟基维生素D₃的混合物溶解在20-200重量份甲醇中，加入光敏化剂，在紫外光照下反应0.5-10小时，得到5，6-顺式维生素D₃，即产品1α-羟基维生素D₃；经重结晶后，得1α-羟基维生素D₃针状晶体；反应式：