[发明专利]非布司他的制备方法

摘要

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种非布司他的制备方法。向反应容器中加入29.5～30.5kg式(I)化合物、20～25L DMF，搅拌溶解，加入无水碳酸钾4.15～4.25kg、溴代异丁烷3.3～3.5kg，升温至94～97℃反应5～7h；反应结束后冷却至室温，加水22～24L后，用相同体积的乙酸乙酯分3次萃取，合并有机层，浓缩得浅黄色固体，用DMF 24～26L重结晶；抽滤，滤饼用DMF洗涤，干燥得白色固体，即式(II)化合物。本发明非布司他的制备方法，制备工艺简捷，适合于工业化生产，收率较高，有效缩短反应时间。同时，精制工艺较为简捷，产品纯度较高。

主权项

1.非布司他的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：①、由式(I)化合物制备式(II)化合物向反应容器中加入29.5～30.5kg式(I)化合物、20～25L DMF，搅拌溶解，加入无水碳酸钾4.15～4.25kg、溴代异丁烷3.3～3.5kg，升温至94～97℃反应5～7h；反应结束后冷却至室温，加水22～24L后，用相同体积的乙酸乙酯分3次萃取，合并有机层，浓缩得浅黄色固体，用DMF 24～26L重结晶；抽滤，滤饼用DMF洗涤，干燥得白色固体，即式(II)化合物；②、式(III)化合物的制备向反应器中加入甲酸17.5～18.5L、式(II)化合物2.02～2.04kg、盐酸羟胺0.48～0.5kg和甲酸钠0.6～0.7kg，开启搅拌，加热到130～135℃回流反应14～16小时；反应液冷却至室温，加甲醇17～19L，搅拌析出固体，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥得类白色固体，即式(III)化合物；③、式(IV)化合物的制备向反应器中加入式(III)化合物1.65～1.67kg、乙醇11.5～12.5L、THF11.5～12.5L和1N NaOH溶液6.6～6.7L，开启搅拌，78～82℃反应1～1.5小时，冷却，加入1N盐酸6.6～6.7L，减压浓缩至一半体积，析出大量固体，加水11.5～12.5L，搅拌30～45min，过滤，滤饼用75％乙醇1～1.5L洗涤，得非布司他粗品，即式(IV)化合物粗品。