[发明专利]3‑{[2‑[3‑氧‑(1,2‑苯并异噻唑‑6‑基)甲氧基‑5‑(2‑羟基‑4‑环戊氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸的制备方法

摘要

本发明涉及3‑{[2‑[3‑氧‑(1,2‑苯并异噻唑‑6‑基)甲氧基‑5‑(2‑羟基‑4‑环戊氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸的制备方法，以3‑溴‑4‑氟苯甲酸为起始原料，经由三步反应得到中间体3，再与另一起始原料4‑甲基水杨酸经反应得到的中间体6反应合成中间体7，经催化，水解等反应得到目标物。所述3‑{[2‑[3‑氧‑(1,2‑苯并异噻唑‑6‑基)甲氧基‑5‑(2‑羟基‑4‑环戊氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸具有如下结构式。

主权项

具有下述结构的3‑{[2‑[3‑氧‑(1,2‑苯并异噻唑‑6‑基)甲氧基‑5‑(2‑羟基‑4‑环戊氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸(T‑5224)的制备方法：其特征在于它包括下述5个步骤：a)3‑溴‑4‑氟苯甲酸在甲磺酸、五氧化二磷和氯苯的作用下与1,3‑二甲氧基苯发生傅氏酰化反应转换成(2,4‑二甲氧基苯基)‑(3'‑溴‑4'‑氟苯基)甲酮，在没有溶剂时在200‑210℃的温度和吡啶盐的存在下经去甲基化后，转化成(2,4‑二羟基苯基)‑(3'‑溴‑4'‑氟苯基)甲酮；b)在碱性条件下，在碳酸钾和N,N‑二甲基甲酰胺的作用下，(2,4‑二羟基苯基)‑(3'‑溴‑4'‑氟苯基)甲酮与溴代环戊烷反应，转换成单取代的产物(4‑环戊氧)‑2‑羟基苯基‑(3'‑溴‑4'‑氟苯基)甲酮；c)在40‑60℃下和DMF的作用下，2‑三苯基甲基‑6‑(溴代甲基)‑1,2‑苯并异噻唑‑3(2H)‑酮与醋酸钠反应，生成醋酸酯，经醇解后转换成2‑三苯基甲基‑6‑(羟基甲基)‑1,2‑苯并异噻唑‑3(2H)‑酮；d)在碱性作用下，(4‑环戊氧)‑2‑羟基苯基‑(3'‑溴‑4'‑氟苯基)甲酮与2‑三苯基甲基‑6‑(羟基甲基)‑1,2‑苯并异噻唑‑3(2H)‑酮反应，转换成3‑溴‑4‑[2‑三苯基甲基‑3‑氧‑1,2‑苯并异噻唑‑6‑基)甲氧基]‑(2’‑羟基‑4’‑环戊氧基)二苯甲酮；e)3‑溴‑4‑[2‑三苯基甲基‑3‑氧‑1,2‑苯并异噻唑‑6‑基)甲氧基苯基]‑(2’‑羟基‑4’‑环戊氧基)苯基甲酮在铜的催化下，与丙烯酸酯发生共轭加成反应，进一步经硫酸脱去三苯基甲基基团；再与氢氧化钠反应,其中，步骤e)的铜催化剂选自Cu2O、CuCN、CuCl、CuI或者CuBr，其中，步骤d)的碱性条件为叔丁醇钠、叔丁醇钾，步骤d)是在DMF中进行的，反应温度为50℃。