[发明专利]通过热熔挤出使活性药物成分从过冷液体状态受控结晶的方法

摘要

描述了通过热熔挤出加工来控制某些疏水活性药物成分(APIs)从过冷液体状态结晶的方法。还提供了药物组合物，其包含胆固醇酯转移蛋白抑制剂在亲水赋形剂基质中的固体结晶分散体。通过要求保护的方法，将处于结晶状态的API与载体赋形剂同时供料至挤出系统，其中首先通过施加热将API转化成非结晶状态，然后随后通过除去热和施加剪切进行原位重结晶。通过载体配方设计和热熔挤出工艺参数（即桶温度分布、进料速率等），控制API的重结晶。得到的产品是API在赋形剂基质中的结晶性固体分散体，其中在加工以后的API平均粒径与过程进料中的API相比减小。与通过常规方法（例如微粉化或共微粉化）配制的结晶性API相比，得到的产品表现出更快的溶出速率。所述载体系统包含至少一种热塑性物质、亲水聚合物，并且还可以含有不同的功能性赋形剂，诸如：抗氧化剂、表面活性剂、润湿剂、崩解剂、稳定剂、酸化剂或类似的功能性赋形剂。

主权项

一种热熔挤出的包含疏水化合物的药物组合物，所述疏水化合物具有小于250℃的熔点和低于45℃的玻璃转化温度，所述药物组合物通过包括下述步骤的方法制成：(1)将所述化合物与赋形剂同时供料至挤出机的挤出机桶，(2)通过施加热和通过挤出机螺杆的剪切动作的剪切来熔化所述化合物，使所述化合物是非结晶的，(3)通过挤出机螺杆的剪切动作，在挤出机桶的前1/4至1/2中混合熔化的化合物和赋形剂，(4)随后通过减少热和剪切动作，在所述挤出机桶的后1/2至3/4中使所述化合物从熔化的混合物中重结晶，和(5)迫使所述组合物穿过在所述挤出机末端处的成形模具；其中所述化合物的平均粒径与挤出之前的原始化合物相比显著减小。