[发明专利]ErbB2(HER2)抑制剂的固态分散体

摘要

本文提供了N4‑(4‑([1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑基氧基)‑3‑甲基苯基)‑N6‑(4,4‑二甲基‑4,5‑二氢噁唑‑2‑基)喹唑啉‑4,6‑二胺的固态分散体和制备所述固态分散体的方法。另外，本文提供了包含N4‑(4‑([1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑基氧基)‑3‑甲基苯基)‑N6‑(4,4‑二甲基‑4,5‑二氢噁唑‑2‑基)喹唑啉‑4,6‑二胺的固态分散体的药物组合物及其用途。 1

主权项

1.一种固态分散体，其包含非晶形N4‑(4‑([1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑基氧基)‑3‑甲基苯基)‑N6‑(4,4‑二甲基‑4,5‑二氢噁唑‑2‑基)喹唑啉‑4,6‑二胺和分散聚合物，其中所述分散聚合物是乙烯基吡咯烷酮乙酸乙烯酯共聚物。

2.根据权利要求1所述的固态分散体，其中相对于所述分散聚合物，所述N4‑(4‑([1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑基氧基)‑3‑甲基苯基)‑N6‑(4,4‑二甲基‑4,5‑二氢噁唑‑2‑基)喹唑啉‑4,6‑二胺以0.1重量％至50重量％的量存在。

3.根据权利要求1所述的固态分散体，其中相对于所述分散聚合物，所述N4‑(4‑([1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑基氧基)‑3‑甲基苯基)‑N6‑(4,4‑二甲基‑4,5‑二氢噁唑‑2‑基)喹唑啉‑4,6‑二胺以1重量％至40重量％的量存在。

4.根据权利要求1所述的固态分散体，其中相对于所述分散聚合物，所述N4‑(4‑([1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑基氧基)‑3‑甲基苯基)‑N6‑(4,4‑二甲基‑4,5‑二氢噁唑‑2‑基)喹唑啉‑4,6‑二胺以5重量％至35重量％的量存在。

5.根据权利要求1所述的固态分散体，其中相对于所述分散聚合物，所述N4‑(4‑([1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑基氧基)‑3‑甲基苯基)‑N6‑(4,4‑二甲基‑4,5‑二氢噁唑‑2‑基)喹唑啉‑4,6‑二胺以25重量％至35重量％的量存在。

6.根据权利要求1所述的固态分散体，其中至少80％的N4‑(4‑([1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑基氧基)‑3‑甲基苯基)‑N6‑(4,4‑二甲基‑4,5‑二氢噁唑‑2‑基)喹唑啉‑4,6‑二胺呈非晶形形式。

7.根据权利要求1所述的固态分散体，其中至少85％的N4‑(4‑([1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑基氧基)‑3‑甲基苯基)‑N6‑(4,4‑二甲基‑4,5‑二氢噁唑‑2‑基)喹唑啉‑4,6‑二胺呈非晶形形式。

8.根据权利要求1所述的固态分散体，其中至少90％的N4‑(4‑([1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑基氧基)‑3‑甲基苯基)‑N6‑(4,4‑二甲基‑4,5‑二氢噁唑‑2‑基)喹唑啉‑4,6‑二胺呈非晶形形式。

9.根据权利要求1所述的固态分散体，其中至少95％的N4‑(4‑([1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑基氧基)‑3‑甲基苯基)‑N6‑(4,4‑二甲基‑4,5‑二氢噁唑‑2‑基)喹唑啉‑4,6‑二胺呈非晶形形式。

10.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至9中任一项所述的固态分散体和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述组合物为片剂。

12.一种药物组合物，其包含：

(a)1重量％至70重量％的权利要求1至9中任一项所述的固态分散体；

(b)0.1重量％至20重量％的崩解剂；

(c)0.1重量％至25重量％的酶原；

(d)0.1重量％至10重量％的助流剂；

(e)0.1重量％至10重量％的润滑剂；和

(f)0.1重量％至25重量％的粘合剂。

13.一种药物组合物，其包含：

(a)1重量％至70重量％的权利要求1至9中任一项所述的固态分散体；

(b)0.1重量％至20重量％的崩解剂；

(c)0.1重量％至25重量％的酶原；

(d)0.1重量％至10重量％的助流剂；

(e)0.1重量％至10重量％的润滑剂；和

(f)0.1重量至25重量％的填料。

14.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述粘合剂为10重量％至25重量％。

15.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述崩解剂为5重量％至15重量％。

16.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述填料为10重量％至25重量％。

17.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述崩解剂为1重量％至10重量％。

18.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述酶原为15重量％至25重量％。

19.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述助流剂为0.1重量％至3重量％。

20.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述润滑剂为0.1重量％至3重量％。

21.一种药物组合物，其包含：

(a)权利要求1至9中任一项所述的固态分散体；和

(b)碳酸氢钠。

22.一种药物组合物，其包含：

(a)1重量％至70重量％的权利要求1至9中任一项所述的固态分散体；和

(b)0.1重量％至30重量％的碳酸氢钠。

23.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述组合物的剩余的组分为其它药学上可接受的赋形剂和载体。

24.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述固态分散体为25重量％至60重量％。

25.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述固态分散体为40重量％至60重量％。

26.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述组合物为片剂。

27.根据权利要求22所述的药物组合物在制造用于治疗由ErbB2介导的癌症的药物中的用途。

28.根据权利要求27所述的用途，其中所述由ErbB2介导的癌症选自乳腺癌、胃癌、胆管癌、结直肠癌、肺癌、胰腺癌、头颈癌、卵巢癌、子宫癌和脑癌。

29.根据权利要求27所述的用途，其中所述由ErbB2介导的癌症为NSCLC。

30.根据权利要求28或29所述的用途，其中所述由ErbB2介导的癌症为ErbB2阳性。

31.根据权利要求1‑9中任一项所述的固态分散体，其用于治疗由ErbB2介导的疾病。

32.根据权利要求31所述的固态分散体，其中所述由ErbB2介导的疾病为过度增生疾病。

33.根据权利要求32所述的固态分散体，其中所述过度增生疾病为癌症。

34.根据权利要求33所述的固态分散体，其中所述癌症选自乳腺癌、胃癌、胆管癌、结直肠癌、肺癌、胰腺癌、头颈癌、卵巢癌、子宫癌和脑癌。

35.根据权利要求33所述的固态分散体，其中所述癌症为NSCLC。

36.根据权利要求34或35所述的固态分散体，其中所述癌症为ErbB2阳性。

37.根据权利要求21所述的药物组合物在制造用于治疗由ErbB2介导的癌症的药物中的用途。

38.根据权利要求37所述的用途，其中所述由ErbB2介导的癌症选自乳腺癌、胃癌、胆管癌、结直肠癌、肺癌、胰腺癌、头颈癌、卵巢癌、子宫癌和脑癌。

39.根据权利要求37所述的用途，其中所述由