[发明专利]一种曲普瑞林及其固相合成制备方法

摘要

本发明涉及一种优良的曲普瑞林及其固相合成制备方法。本发明曲普瑞林氨基酸光学纯度高，残余溶剂量少，其制法包括步骤：向树脂中加入Fmoc-Gly-OH、肽偶联剂、酰胺键形成促进剂和有机碱进行偶联反应，形成Fmoc-Gly-树脂；加入脱帽试剂进行反应；接着加入保护氨基酸Fmoc-Pro-OH、肽偶联剂、酰胺键形成促进剂和有机碱，进行偶联反应形成Fmoc-Pro-Gly-树脂；循环重复步骤(2)，并在每一循环操作的偶联反应中依次使用曲另外9个氨基酸以替换Fmoc-Pro-OH；向所得十肽树脂中加入切割液进行切肽，使十肽切离树脂，任选地对曲普瑞林进行纯化。本发明可得到符合国家药典标准的曲普瑞林原料药产品。生产工艺稳定，原料来源方便，收率高，产品质量稳定，生产成本低，操作简单，适合大生产。

主权项

固相合成曲普瑞林的方法，其包括以下步骤：(1)向经浸泡处理的固相合成用树脂中加入溶解于溶剂中的Fmoc‑Gly‑OH、肽偶联剂、酰胺键形成促进剂和有机碱，使物料进行偶联反应，以形成Fmoc‑Gly‑树脂；(2)向上一步骤所得的肽偶合树脂中加入脱帽试剂，使物料进行反应以脱帽；接着加入溶解于溶剂中的保护氨基酸Fmoc‑Pro‑OH、肽偶联剂、酰胺键形成促进剂和有机碱，使物料进行偶联反应，以形成Fmoc‑Pro‑Gly‑树脂；(3)循环重复步骤(2)，并在每一循环操作的偶联反应中依次使用下列氨基酸以替换保护氨基酸Fmoc‑Pro‑OH：Fmoc‑L‑Arg(pbf)‑OH、Fmoc‑L‑Leu‑OH、Fmoc‑D‑trp(bo c)‑OH、Fmoc‑L‑Tyr(tBu)‑OH、Fmoc‑L‑Ser(tBu)‑OH、Fmoc‑L‑trp(boc)‑OH、Fmoc‑L‑His(trt)‑OH和H‑Pyr‑OH，以最终形成十肽树脂：H‑Pyr‑His(Trt)‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑D‑Trp(Boc)‑Leu‑Arg(Pbf)‑Pro‑Gly‑树脂；(4)向步骤(3)所得十肽树脂中加入切割液进行切肽反应，以使十肽从树脂上切割下来，得到曲普瑞林。