[发明专利]佐芬普利钙的制备方法

摘要

本发明提供了一种佐芬普利钙盐的制备方法，以N-乙酰-L-羟脯氨酸为原料，经与甲醇酯化，对甲苯磺酰氯磺化，再与由苯硫酚钠溶液制备的苯硫酚发生苯硫基取代反应，得到的产物再经碱水解成游离酸和重结晶纯化，盐酸脱乙酰基反应，进一步得到（顺式）-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐；另将（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酸与二氯亚砜反应，生成（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰氯，再与上述（顺式）-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐反应得佐芬普利游离酸，先成钾盐，精制纯化后，再与氯化钙作用成钙盐得到最终产品佐芬普利钙。本发明方法原料易得，制备方法简单，条件温和易操作，制备过程的监控点合理，有效地进行了杂质的消除和控制，能以较高比例优先生成所需晶型的终产品，宜于工业化生产，有较大的应用价值。

主权项

佐芬普利钙的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：（1）以N‑乙酰‑L‑羟脯氨酸为原料与甲醇酯化制得N‑乙酰‑L‑羟脯氨酸甲酯化合物1；（2）N‑乙酰‑L‑羟脯氨酸甲酯经对甲苯磺酰氯磺酰化制得N‑乙酰‑反‑4‑对甲苯磺酰基‑L‑羟脯氨酸甲酯   化合物2；（3）N‑乙酰‑反‑4‑对甲苯磺酰基‑L‑羟脯氨酸甲酯与苯硫酚取代反应制得N‑乙酰‑顺‑4‑苯硫基‑L‑脯氨酸甲酯   化合物3；（4）N‑乙酰‑顺‑4‑苯硫基‑L‑脯氨酸甲酯用氢氧化钠的乙醇溶液碱水解成游离酸，经重结晶纯化得到N‑乙酰‑顺‑4‑苯硫基‑L‑脯氨酸   化合物4，再经盐酸脱乙酰基反应，制得（顺式）‑4‑苯硫基‑L‑脯氨酸盐酸盐   化合物5；（5）另外，（S）‑3‑（苯甲酰硫基）‑2‑甲基丙酸与二氯亚砜反应，生成（S）‑3‑（苯甲酰硫基）‑2‑甲基丙酰氯   化合物6；（6）化合物6与步骤（4）制得的（顺式）‑4‑苯硫基‑L‑脯氨酸盐酸盐反应得佐芬普利游离酸   化合物7；（7）佐芬普利游离酸先成钾盐（化合物8），经精制纯化后，与二水氯化钙作用得到佐芬普利钙盐；反应式如下：