[发明专利]一种制备头孢唑肟丙匹酯盐酸盐的方法

摘要

本发明公开了一种制备头孢唑肟丙匹酯盐酸盐的新方法，属于药物合成技术领域。其包括如下步骤：（1）将原料7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸（7-ANCA）的7位氨基进行Boc保护后与特戊酸碘甲酯反应，然后脱除Boc保护基得到中间体7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸特戊酰氧甲酯（7-ANCA-POM）。（2）将N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸（Boc-L-Ala）和氨噻肟酸（ATMA）进行缩合反应，得到中间体2-(2-N-叔丁氧羰基-氨基-(S)-丙酰氨基-噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亚氨基乙酸（Boc-L-Ala-ATMA）。（3）将中间体Boc-L-Ala-ATMA活化后和中间体7-ANCA-POM进行缩合反应，脱除Boc保护基制备得到目标化合物头孢唑肟丙匹酯盐酸盐（CZX-AP-HCl，Ⅰ）。该方法采用了汇聚式合成路线，操作简便，工艺条件温和，产品质量高，成本低，同时避免了现有工艺中使用AE活性酯所造成的苯并噻唑残留问题，是一种较好的适合工业化生产的合成路线。

主权项

1.一种制备式Ⅰ头孢唑肟丙匹酯盐酸盐的方法其特征在于，该方法包括以下步骤：（1）将式Ⅱ化合物7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸溶于溶剂中，在碱催化下，与二碳酸二叔丁酯在-10℃～25℃条件下反应，得到式Ⅲ化合物7-N-叔丁氧羰基-氨基-3-头孢烯-4-羧酸，简称7-Boc-ANCA；（2）将式Ⅲ化合物7-Boc-ANCA溶于有机溶剂中，在碱催化下，与特戊酸碘甲酯在-20℃～10℃条件下避光反应，得到式Ⅳ化合物7-N-叔丁氧羰基氨基-3-头孢烯-4-羧酸特戊酰氧甲酯，简称7-Boc-ANCA-POM；（3）将式Ⅳ化合物7-Boc-ANCA-POM溶于有机溶剂中，与酸在-10℃～10℃条件下反应，脱去Boc保护基，制备得到式Ⅴ化合物7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸特戊酰氧甲酯，简称7-ANCA-POM；（4）将式Ⅵ化合物N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸溶于有机溶剂中，加入碳二亚胺类缩合剂或咪唑类缩合剂和活性催化剂所组成的复合缩合剂，与式Ⅶ化合物氨噻肟酸在-10℃～20℃条件下反应，得到式Ⅷ化合物2-(2-N-叔丁氧羰基-氨基-(S)-丙酰氨基-噻唑-4-基) -2-(Z)-甲氧亚氨基乙酸，简称Boc-L-Ala-ATMA；（5）将式Ⅴ化合物7-ANCA-POM与式Ⅷ化合物Boc-L-Ala-ATMA溶于有机溶剂中，加入碳二亚胺类缩合剂或咪唑类缩合剂和活性催化剂所组成的复合缩合剂，在-5℃～20℃条件下反应，得到式Ⅸ化合物7β-[(Z)-2-[2–N-叔丁氧羰基-氨基-(S)-丙氨酰氨基-噻唑-4-基]-2-甲氧亚氨基-乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸特戊酰氧甲酯，简称Boc-CZX-AP；（6）将式Ⅸ化合物Boc-CZX-AP用有机溶剂溶解，加入含有盐酸的有机溶液，在-5℃～10℃条件下反应，制备得到式Ⅰ化合物头孢唑肟丙匹酯盐酸盐；步骤（4）、（5）所述的碳二亚胺类缩合剂为N,N′-二环己基碳二亚胺、N,N′-二异丙基碳二亚胺、N-乙基-N′-二甲胺丙基碳二亚胺盐酸盐、2-[[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧基)]-甲基]碳二酰亚胺其中之一；咪唑类缩合剂为N,N'-羰基二咪唑、N’N-硫羰基二咪唑其中之一；活性催化剂为N-羟基苯并三氮唑、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺、N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、或3-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二环己胺中的一种或几种。