[发明专利]一种合成氮茚化合物NPS-1577的方法

摘要

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种合成氮茚化合物NPS-1577的方法，包括以下步骤：a）以对氟苯甲酸（2）为原料，经过硝化制备化合物2；b）通过氯化亚砜进行酯化反应，得到化合物3；c）与间甲基苄胺进行反应，得到中间体（4）；d）经过水合肼还原得到中间体（5）；e）与哌啶进行胺解反应得到化合物（6）；f）通过醋酐关环得到终产物（1）。相比于现有合成方法，本发明方法缩短为六步反应，并且各步反应的反应条件温和、收率高、操作简便、原料廉价易得、反应周期短，因而非常易于工业化大生产。

主权项

1.一种合成氮茚化合物NPS-1577的方法，其特征在于合成路线如下：其中R表示氢原子、碳原子数为1 ~20的任意烷基或芳基；具体步骤如下：（1）以对氟苯甲酸为原料，在浓硝酸的存在下，与溶剂浓硫酸进行反应，反应温度为-5℃至100℃，反应时间为1-24小时，生成4-氟-3-硝基苯甲酸；其中：浓硝酸与对氟苯甲酸的摩尔比为1:1-3:1；（2）在酸性催化剂的条件下，4-氟-3-硝基苯甲酸与醇溶剂进行酯化反应，得到4-氟-3-硝基苯甲酸酯化物；其中：酸性催化剂与4-氟-3-硝基苯甲酸的摩尔比为1:1-5:1；反应温度为-10℃至溶剂回流温度，反应时间为1-24小时；（3）在溶剂中，在碱的存在下，4-氟-3-硝基苯甲酸酯化物与间甲基苄胺反应，生成3-硝基-4-（3-甲基苄胺基）-3-苯甲酸酯；其中：碱与4-氟-3-硝基苯甲酸酯化物的摩尔比为1：1-3：1；间甲基苄胺与4-氟-3-硝基苯甲酸酯化物的摩尔比为1：1-5：1；反应温度为室温至溶剂回流温度，反应时间为1-24小时；（4）在溶剂中，在还原剂存在的条件下，将3-硝基-4-（3-甲基苄胺基）-3-苯甲酸酯还原为3-氨基-4-（3-甲基苄胺基）-3-苯甲酸酯；其中，还原剂与3-氨基-4-（3-甲基苄胺基）-3-苯甲酸酯的摩尔比为1：1-8：1；反应温度为-5℃至溶剂回流温度，反应时间为1-24小时；（5）在溶剂中，3-氨基-4-（3-甲基苄胺基）-3-苯甲酸酯与哌啶进行反应，生成（3-氨基-4-（3-甲基苄基氨基）苯基）（哌啶-1-基）甲酮；其中哌啶与3-氨基-4-（3-甲基苄胺基）-3-苯甲酸酯的摩尔比为1：1-5：1；反应温度为0℃至溶剂回流温度，反应时间为1-24小时；（6）在溶剂中，（3-氨基-4-（3-甲基苄基氨基）苯基）（哌啶-1-基）甲酮与醋酐反应，生成（2-甲基-1-（3-甲基苄基）-1H-苯并[d]咪唑-5-基）（哌啶-1-基）甲酮；其中：醋酐与（3-氨基-4-（3-甲基苄基氨基）苯基）（哌啶-1-基）甲酮摩尔比为1：1-8：1；反应温度为室温至溶剂回流温度，反应时间为1-24小时。