[发明专利]一种群多普利中间体的制备方法

摘要

本发明涉及一种群多普利中间体的制备方法，即：由环己烯和氯胺‑T为起始原料反应得到环己烷吖丙啶；环己烷吖丙啶与烯丙基格式试剂反应得到反式‑N‑对甲基苯磺酰基‑2‑(2‑丙烯基)‑环己胺，并在氧化剂的作用下得到反式混旋的N‑对甲基苯磺酰基‑八氢‑1H‑吲哚‑2‑甲酸,甲酯化保护游离的羧基得到反式混旋的N‑对甲基苯磺酰基‑八氢‑1H‑吲哚‑2‑甲酸甲酯，脱去氮上的Ts保护基以及水解后，经苄酯化反应得到反式混旋的八氢‑1H‑吲哚‑2‑甲酸苄酯。再经分离、拆分得到群多普利关键中间体(2S,3aR,7aS)‑八氢‑1H‑吲哚‑2‑甲酸苄酯。本发明原料价廉易得，制备过程对环境友好，操作及后处理简单。

主权项

一种群多普利中间体的制备方法，所述群多普利中间体是指(2S,3aR,7aS)‑八氢‑1H‑吲哚‑2‑甲酸苄酯，制备方法为：第一步，由环己烯和氯胺‑T为起始原料反应得到环己烷吖丙啶；第二步，环己烷吖丙啶与烯丙基溴化镁反应得到反式‑N‑对甲基苯磺酰基‑2‑(2‑丙烯基)‑环己胺；第三步，反式的N‑对甲基苯磺酰基‑2‑(2‑丙烯基)‑环己胺在氧化剂的作用下得到反式混旋的N‑对甲基苯磺酰基‑八氢‑1H‑吲哚‑2‑甲酸；在溶剂中用氧化剂氧化得到反式混旋N‑对甲基苯磺酰基‑的八氢‑1H‑吲哚‑2‑甲酸，所述溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、DMF、DMSO、丙酮‑水、四氯化碳中的任一种，其用量为100mL～5000mL/摩尔，反应温度为‑30℃～50℃；所用氧化剂为臭氧、双氧水、过氧乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、高锰酸钾、三氧化铬/浓硫酸、浓硝酸、次氯酸钠、亚氯酸钠、三氯异氰尿酸、三氟过氧乙酸、高碘酸钠中的任一种；本步骤氧化反应使用或者不使用催化剂，使用催化剂时，所述催化剂为2,2,6,6‑四甲基哌啶‑氮‑氧化物、溴化钠、溴化钾、氯化钠、氯化钾、氟化钠、氟化钾、氟化锂、四丁基溴化铵、水合三氯化钌、水合三氯化铁中的任一种；第四步，反式混旋的N‑对甲基苯磺酰基‑八氢‑1H‑吲哚‑2‑甲酸进行甲酯化保护羧基得到混旋的N‑对甲基苯磺酰基‑八氢‑1H‑吲哚‑2‑甲酸甲酯；甲酯化条件为甲醇/酸性催化剂，2,2‑二甲氧基丙烷/酸性催化剂，碘甲烷/碱、硫酸二甲酯/碱、重氮甲烷/酸，其中甲醇、2,2‑二甲氧基丙烷、碘甲烷、硫酸二甲酯、重氮甲烷与原料的摩尔投料比为1:1～100:1，反应温度为0℃～100℃；所述酸性催化剂为硫酸、盐酸、高氯酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、乙酸、二氯亚砜、氟硼酸中的任一种；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙；所述酸包括盐酸、硫酸、苯磺酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、高氯酸中的任一种；第五步，反式混旋的N‑对甲基苯磺酰基‑八氢‑1H‑吲哚‑2‑甲酸甲酯经脱去氮上对甲苯磺酰基得到反式混旋的八氢‑1H‑吲哚‑2‑甲酸甲酯；所用的反应条件为镁/甲醇，钠萘/四氢呋喃，锂萘/四氢呋喃，反应温度为‑80℃～100℃；第六步，反式混旋的八氢‑1H‑吲哚‑2‑甲酸甲酯经过水解得到反式混旋的八氢‑1H‑吲哚‑2‑甲酸；所用的水解试剂为水合肼、氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、盐酸中的任何一种，所述水解试剂与反式混旋的八氢‑1H‑吲哚‑2‑甲酸甲酯的摩尔比例为1:1～20:1；所述甲酯水解溶剂为甲醇‑水、异丙醇‑水、正丁醇‑水中的任何一种，反应温度为0℃～100℃；第七步，反式混旋的八氢‑1H‑吲哚‑2‑甲酸和苄醇反应得到混旋的八氢‑1H‑吲哚‑2‑甲酸苄酯；第八步，反式混旋的八氢‑1H‑吲哚‑2‑甲酸苄酯经重结晶分离、拆分得到群多普利关键中间体(2S,3aR,7aS)‑八氢‑1H‑吲哚‑2‑甲酸苄酯。