[发明专利]一种合成替度鲁肽的方法

摘要

本发明涉及医药合成领域，公开了一种合成替度鲁肽的方法。本发明所述方法按照替度鲁肽肽链N端至C端的氨基酸顺序，先合成2‑33氨基酸多肽片段，然后和N端偶联有X保护基且侧链上偶联有Y保护基的His或其盐进行偶联合成得到替度鲁肽，其中所述X保护基为Boc保护基或Trt保护基，所述Y保护基为Trt保护基、Bum保护基、mtt保护基、Boc保护基或者mmt保护基。本发明首先按照替度鲁肽肽序合成2‑33片段，然后再将2‑33多肽片段与由特定保护基保护的His合成原料在特定的偶联体系下偶联获得替度鲁肽，解决了现有合成方法中由于合成原料以及偶联方法的不当造成His的消旋杂质含量较高，替度鲁肽纯度较低的问题。

主权项

一种合成替度鲁肽的方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1、固相合成在SEQ ID NO:1所示氨基酸序列N端、Asp侧链上、Ser侧链上、Glu侧链上、Asn侧链上、Thr侧链上、Arg侧链上、Gln侧链上、Trp侧链上和Lys侧链上偶联有保护基且在C端偶联有树脂的多肽片段树脂；步骤2、所述多肽片段树脂脱N端保护基，与N端偶联有X保护基且侧链上偶联有Y保护基的His或N端偶联有X保护基且侧链上偶联有Y保护基的His盐在双试剂偶联体系和有机碱的作用下进行偶联反应，得到替度鲁肽树脂；其中，所述X保护基为Boc保护基或Trt保护基，所述Y保护基为Bum保护基、Boc保护基、mtt保护基或者mmt保护基；所述双试剂偶联体系由A试剂和B试剂组成，A试剂选自HBTU、HATU、PyBOP、PyAOP中的一种，B试剂选自HOAt、HOBt中的一种，所述有机碱为DIPEA或TMP；步骤3、将替度鲁肽树脂脱除N端X保护基后裂解，获得替度鲁肽粗品，经RP‑HPLC纯化后获得替度鲁肽纯品。