[发明专利]一种制备伊班膦酸钠一水合物的方法

摘要

本发明属医药化学合成领域，涉及一种伊班膦酸钠一水合物的制备方法，该方法包括如下步骤：1）用3-(N-甲基正戊胺基)丙酸盐酸盐、亚磷酸和三氯化磷为起始原料，在1,3-二甲基-2-咪唑啉酮（DMI）溶剂或含DMI的混合溶剂中反应，一步得到符合内控标准的伊班膦酸钠一水合物粗品；2）伊班膦酸钠一水合物粗品在甲醇/水混合溶剂重结晶，得到临床药用标准的伊班膦酸钠一水合物。本发明克服了现有技术存在收率低、试剂毒性大、污染大等缺陷，提供了一种收率高、环境污染小、纯化简便的制备式（I）的伊班膦酸钠一水合物的制备方法。

主权项

一种制备伊班膦酸钠一水合物的方法，其特征在于：包括以下步骤：1）取双层玻璃反应釜，接盐酸气体吸收装置，於25‑30℃下，按重量配比加入3‑(N‑甲基正戊胺基)丙酸盐酸盐、亚磷酸及DMI或含DMI的混合溶剂，搅拌10min左右，滴入三氯化磷，控制体系温度在60‑70℃，滴入完毕，升温至80℃左右反应6h左右，冷却至30℃左右，滴入去离子水20L左右，控制体系温度在＜45℃，滴入完毕，加热搅拌至回流，温度为110℃左右，反应7h左右，TLC控制终点，反应完毕，冷却至40℃左右，滴入浓度为30%左右的氢氧化钠溶液调pH至4.1～4.3，加入甲醇，搅拌2h左右，离心过滤，固体用甲醇洗涤，55～60℃减压干燥得白色固体伊班膦酸钠一水合物粗品；2）在反应釜中，加入伊班膦酸钠一水合物粗品和去离子水，加热至50℃左右，溶解至澄清，加入针用活性炭，保温搅拌30min左右，过滤脱碳，滤液加入甲醇，搅拌2h左右，离心过滤，固体用甲醇洗涤，55‑60℃减压干燥得白色固体伊班膦酸钠一水合物精制品。