[发明专利]一种苹果酸舒尼替尼的优化合成方法

摘要

本发明涉及一种苹果酸舒尼替尼的优化合成方法，属于药物合成技术领域。经过5步合成苹果酸舒尼替尼。具体为：(1)3，5-二甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸二乙酯的制备；(2)3，5-二甲基-1H-吡咯-4-乙氧羰基-2-羧酸的制备；(3)2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯的制备；(4)舒尼替尼的制备；(5)苹果酸舒尼替尼的制备。该制备方法原料易得、条件温和、工艺操作及可控性强、成本低、收率高。

主权项

一种苹果酸舒尼替尼的优化合成方法，其特征在于是将乙酰乙酸乙酯加入到乙酸中，低温下滴加亚硝酸钠的水溶液，反应一段时间后，再加入锌粉，回流，反应结束后倒入大量冰水中，过滤，水洗，干燥，得到3，5‑二甲基‑1H‑吡咯‑2，4‑二羧酸二乙酯；将3，5‑二甲基‑1H‑吡咯‑2，4‑二羧酸二乙酯溶于醇中，加入无机碱的水溶液，反应结束后倒入冰水中调节pH至大量固体析出，过滤，水洗，干燥，得到3，5‑二甲基‑1H‑吡咯‑4‑乙氧羰基‑2‑羧酸；将3，5‑二甲基‑1H‑吡咯‑4‑乙氧羰基‑2‑羧酸溶于DMF中，回流一段时间，加入活性炭脱色，冷却，过滤，同时将卤化磷加入到冷的DMF中，反应一段时间后，滴加上述滤液，反应结束后，倒入冰水中，用碱的水溶液调节pH得到2，4‑二甲基‑5‑甲酰基‑1H‑吡咯‑3‑羧酸乙酯；将2，4‑二甲基‑5‑甲酰基‑1H‑吡咯‑3‑羧酸乙酯溶于乙腈中，加入5‑氟吲哚‑2‑酮和三乙胺，反应结束后，滴加N，N‑二乙基乙二胺的乙醇溶液，继续反应，待反应结束后，冷却，过滤，干燥，得到舒尼替尼；最后将舒尼替尼加入到醇中，搅拌下加入苹果酸，完全溶解后，减压蒸去醇，重结晶，得到苹果酸舒尼替尼。