[发明专利]一种制备依折麦布的方法

摘要

本发明公开了一种制备依折麦布的方法。该方法采用4-保护羟基苯甲酸酯和3-（4-氟苯基）-3-羰基氯丙烷为原料，经过9步反应制备出依折麦布。本发明工艺稳定，反应条件温和，且后处理操作简单，中间体易于分离，同时使用酶催化构筑手性中心，减少了三废的生成，能够应用于规模化生产依折麦布。

主权项

一种制备依折麦布的方法，其特征在于制备步骤如下：（1）4‑保护羟苯乙酮（化合物1）与碳酸二酯在碱的作用下生成4‑保护羟苯甲酰乙酸酯（化合物2）；其中，4‑保护羟苯乙酮的保护基团为R1，R1为苄基、甲基或TBS，碳酸二酯中的酯基为R2，R2为甲基或乙基；（2）4‑保护羟苯甲酰乙酸酯（化合物2）与4‑氟苯胺缩合反应生成N‑(4‑氟苯基)‑4‑保护羟苯甲酰乙酰胺（化合物3）；（3）3‑（4‑氟苯基）‑3‑羰基氯丙烷（化合物4）经不对称还原反应得到3‑（4‑氟苯基）‑(S)‑3‑羟基氯丙烷（化合物5）；（4）对3‑（4‑氟苯基）‑(S)‑3‑羟基氯丙烷（化合物5）的羟基进行保护得到3‑（4‑氟苯基）‑(S)‑3‑保护羟基氯丙烷（化合物6）；其中，3‑（4‑氟苯基）‑(S)‑3‑保护羟基氯丙烷的保护基为R3，R3为叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、2H‑吡喃或苄基；（5）N‑(4‑氟苯基)‑4‑保护羟基苯甲酰乙酰胺（化合物3）与3‑（4‑氟苯基）‑(S)‑3‑保护羟基氯丙烷（化合物6）的烷基化反应，得到(S)‑N,5‑双(4‑氟苯基)‑5‑保护羟基‑2‑(4‑保护羟苯甲酰基)戊酰胺（化合物7）；（6）(S)‑N,5‑双(4‑氟苯基)‑5‑保护羟基‑2‑(4‑保护羟苯甲酰基)戊酰胺（化合物7）经过动态动力学拆分的不对称还原反应生成(2R,5S)‑N,5‑双(4‑氟苯基)‑5‑保护羟基‑2‑((R)‑羟基(4‑保护羟苯基)甲基)戊酰胺（化合物8）；（7）(2R,5S)‑N,5‑双(4‑氟苯基)‑5‑保护羟基‑2‑((R)‑羟基(4‑保护羟苯基)甲基)戊酰胺（化合物8）与甲基磺酰氯反应得到(1R,2R,5S)‑5‑(4‑氟苯基)‑2‑(4‑氟苯胺甲酰基)‑5‑保护羟基‑1‑(4‑保护羟苯基)戊基甲磺酸酯（化合物9）；（8）(1R,2R,5S)‑5‑(4‑氟苯基)‑2‑(4‑氟苯胺甲酰基)‑5‑保护羟基‑1‑(4‑保护羟基苯基)戊基甲磺酸酯（化合物9）在碱与相转移催化剂的作用下进行环化反应生成(3R,4S)‑1‑(4‑氟苯基)‑3‑((S)‑3‑(4‑氟苯基)‑3‑保护羟丙基)‑4‑(4‑保护羟苯基)‑2‑氮杂环丁酮（化合物10）；（9）(3R,4S)‑1‑(4‑氟苯基)‑3‑((S)‑3‑(4‑氟苯基)‑3‑保护羟丙基)‑4‑(4‑保护羟苯基)‑2‑氮杂环丁酮（化合物10）脱除保护基得到（3R,4S）‑1‑(4‑氟苯基)‑3‑[(3S)‑3‑(4‑氟苯基)‑3‑羟丙基]‑4‑(4‑羟苯基)‑2‑氮杂环丁酮粗品，粗品经过重结晶得到合格的目标产物依折麦布。