[发明专利]波普瑞韦中间体的合成方法有效
| 申请号： | 201310389677.4 | 申请日： | 2013-09-02 |
| 公开（公告）号： | CN103435532A | 公开（公告）日： | 2013-12-11 |
| 发明（设计）人： | 肖坤福;江锋;王伸勇;王晓俊;胡隽恺 | 申请（专利权）人： | 苏州永健生物医药有限公司 |
| 主分类号： | C07D209/52 | 分类号： | C07D209/52 |
| 代理公司： | 浙江杭州金通专利事务所有限公司 33100 | 代理人： | 周希良;徐关寿 |
| 地址： | 215200 江苏省苏州市苏州工*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | 本发明涉及一种波普瑞韦中间体(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，属于药物合成技术领域。它解决了现有技术中合成该波普瑞韦中间体的成本高、反应繁琐、收率低等问题。本发明包括如下步骤：以6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐为原始原料，氨基保护后以4,4’-二氟二苯甲酮为手性诱导剂，在拔氢试剂的作用下，与1,2,3,4-四氢-1-萘胺在30～35℃的条件下反应3～4小时，最后脱去氨基保护基，加酸成盐直接得到最终产品。本发明的合成方法成本较低，反应条件简单，反应步骤少，时间短，最终产物波普瑞韦中间体的纯度和收率较高。 | ||
| 搜索关键词： | 波普 中间体 合成 方法 | ||
【主权项】：
1.一种(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，该方法包括以下步骤：S1、将式（Ⅰ）化合物溶于溶剂中，降温至0～10℃，加入缚酸剂溶液，再滴加溶于溶剂的氨基保护剂，在10～25℃的条件下反应2～4小时至反应完全，分离提纯后得式（Ⅱ）化合物；S2、将4,4’-二氟二苯甲酮和步骤S1制得的式（Ⅱ）化合物溶于溶剂中，加入拔氢试剂、干冰和酸溶液，并用缓冲溶液调pH至2.5～4.0，然后加入1,2,3,4-四氢-1-萘胺，在30～35℃的条件下搅拌反应3～4小时，得式（Ⅲ）化合物；S3、将步骤S2制得的式（Ⅲ）化合物溶于溶剂和水中，降温至0～10℃，滴加酸，搅拌后分离提纯，然后加入醇类溶剂，降温至0～-10℃时滴加氯化氢甲醇溶液，然后在室温下反应4～8小时至反应完全，分离提纯后得波普瑞韦中间体（Ⅳ）；其中式（Ⅰ）、式（Ⅱ）、式（Ⅲ）化合物和波普瑞韦中间体（Ⅳ）的结构式如下：![]()
其中R为氨基保护基。
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