[发明专利]一种非索非那定及中间体的合成方法

摘要

本发明涉及非索非那定{fexofenadine，化学名4‑{1‑羟基‑4‑[4‑(羟基二苯甲基)‑1‑哌啶基]‑丁基}‑α,α‑二甲基‑苯乙酸（I）及其中间体的简便、高效合成方法，该方法以异丙苯为原料，经付克酰化反应、卤代反应、羰基插入反应后得关键中间体4‑(4‑氯‑1‑丁酰基)‑α,α‑二甲基苯乙酸（IV），再与另一原料二苯基‑(4‑吡啶基)‑甲醇（E）反应得关键吡啶盐中间体4‑{4‑氯化‑[4‑(羟基二苯甲基)‑1‑吡啶鎓]‑1‑丁酰基}‑α,α‑二甲基苯乙酸（V），再经催化氢化、金属氢还原得高纯度非索非那定。本发明工艺流畅、反应简单、路线短、后处理方便、收率高、成本低，是一种非常理想的非索非那定制备方法及工业化可行的路线。

主权项

一种制备非索非那定fexofenadine的方法，具体步骤如下：第一步：4‑(4‑氯丁酰)‑异丙苯（II）由异丙苯（A）与4‑氯丁酰氯（B）在强酸作用下于有机溶剂中发生付克酰化反应而得；第二步：4‑(4‑氯丁酰)‑α,α‑二甲基苄溴（III）由4‑(4‑氯丁酰)‑异丙苯（II）与卤代试剂（C），所用卤代试剂为TCCA、NCS、NBS、1,3‑二溴‑5,5‑二甲基海因、溴素、NIS中的一种，在引发剂催化下反应而得，通式III 中X为氯、溴、碘；第三步：4‑(4‑氯‑1‑丁酰基)‑ α,α‑二甲基苯乙酸（IV）由4‑(4‑氯丁酰)‑α,α‑二甲基苄溴（III）与无水甲酸（D）在强酸性条件下反应而得；第四步：4‑{4‑氯化‑[4‑(羟基二苯甲基) ‑1‑吡啶鎓]‑1‑丁酰基}‑ α,α‑二甲基苯乙酸（V）由二苯基‑(4‑吡啶基)‑甲醇（E）与4‑(4‑氯‑1‑丁酰基)‑ α,α‑二甲基苯乙酸（IV）在有机溶剂中直接反应而得； 第五步：4‑{4‑[4‑(羟基二苯甲基)‑1‑哌啶基]‑1‑丁酰基}‑α,α‑二甲基‑苯乙酸（VI）由4‑{4‑氯化‑[4‑(羟基二苯甲基) ‑1‑吡啶鎓]‑1‑丁酰基}‑ α,α‑二甲基苯乙酸（V）在一定压下催化氢化而得；第六步：非索非那定I可由4‑{4‑[4‑(羟基二苯甲基)‑1‑哌啶基]‑1‑丁酰基}‑α,α‑二甲基‑苯乙酸（VI）在碱性条件下混合溶剂中还原而得。