[发明专利]一种天然产物补骨脂酚及其对映体的不对称合成方法

摘要

本发明为一种天然产物补骨脂酚及其对映体的不对称合成方法，属化学合成领域，涉及化学合成技术，具体涉及光学活性的天然产物Bakuchiol及其对映体ent‑Bakuchiol的制备方法。本发明以商业易得的惕恪酸和溴乙酸叔丁酯作为起始原料，合成关键中间体化合物11，然后从该关键中间体出发，经过两种简短的合成策略分别合成光学活性的天然产物Bakuchiol及其对映体ent‑Bakuchiol。本发明方法操作简单，分离方便，产率高，选择性好，且使用的试剂均为常用试剂。

主权项

一种天然产物补骨脂酚及其对映体的不对称合成方法，其特征在于，通过下述合成途径，制备光学活性的补骨脂酚17‑1及补骨脂酚对映体17‑2：以化合物1和4作为起始原料，按路线1合成光学活性中间体11‑1和中间体11‑2；路线1步骤a：化合物1在加热条件下和二氯化亚砜反应，经过蒸馏得到化合物2，所说的加热条件指回流条件；所说的蒸馏指常压蒸馏；步骤b：化合物2在一种有机溶剂中，与一种光学活性的酰胺反应，经过中和，萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物3‑1或3‑2，所说的一种有机溶剂是指四氢呋喃；所说的一种酰胺指光学活性的Evans辅基；步骤c：化合物4在一种有机溶剂中和一种无机盐反应，经过蒸馏后得到化合物5，所说的有机溶剂是指丙酮；所说的无机盐是指碘化钠；所说的蒸馏指减压蒸馏；步骤d：化合物3‑1在一种有机溶剂中，在低温条件下，与一种烷基化试剂反应，经过酸淬灭，萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物6‑1，化合物3‑2在一种有机溶剂中，在低温条件下，与一种烷基化试剂反应，经过酸淬灭，萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物6‑2，所说的一种有机溶剂是指四氢呋喃；所说的一种烷基化剂是指化合物5碘代乙酸叔丁酯；所说的低温条件是指‑78℃～‑50℃；步骤e：化合物6‑1在一种有机溶剂中，在低温条件下，和一种还原剂反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱纯化得中间体7‑1，化合物6‑2在一种有机溶剂中，在低温条件下，和一种还原剂反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱纯化得中间体7‑2，所说的一种有机溶剂为四氢呋喃；所说的低温条件是指0℃，所说的一种还原剂是指硼氢化锂，由化合物6‑1制备中间体7‑1；由化合物6‑2制备中间体7‑2；步骤f：化合物7‑1在一种卤代烃溶剂中与一种保护剂在杂环化合物的存在下反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物8‑1，化合物7‑2在一种卤代烃溶剂中与一种保护剂在杂环化合物的存在下反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物8‑2，所说的卤代烃是指二氯甲烷；所说的杂环化合物是指咪唑；所说的保护剂是指TBDPSCl，由中间体7‑1制备化合物8‑1；由中间体7‑2制备化合物8‑2；步骤g：化合物8‑1在一种卤代烃溶剂中与一种还原剂反应，经过酸淬灭、萃取、干燥、浓缩得到化合物9‑1，化合物8‑2在一种卤代烃溶剂中与一种还原剂反应，经过酸淬灭、萃取、干燥、浓缩得到化合物9‑2，所说的卤代烃是指二氯甲烷；所说的还原剂是指DIBAL‑H；所说的酸指盐酸氯化铵，由化合物8‑1制备化合物9‑1；由化合物8‑2制备化合物9‑2；步骤h：化合物9‑1在一种卤代烃溶剂中，在PPh3作用下，与一种卤代烃试剂反应，经过过滤、浓缩、纯化后得到化合物10‑1，化合物9‑2在一种卤代烃溶剂中，在PPh3作用下，与一种卤代烃试剂反应，经过过滤、浓缩、纯化后得到化合物10‑2，所说的卤代烃溶剂是指二氯甲烷；所说的卤代烃试剂是指CBr4；由化合物9‑1制备化合物10‑1；由化合物9‑2制备化合物10‑2；步骤i：化合物10‑1在一种含催化剂的溶剂中，与格式试剂反应，得到化合物11‑1，化合物10‑2在一种含催化剂的溶剂中，与格式试剂反应，得到化合物11‑2，所说的格式试剂是2‑甲基‑1‑丙烯基溴化镁；所说的溶剂是四氢呋喃；所说的催化剂是无水三氯化铁，由化合物10‑1制备中间体11‑1，由化合物10‑2制备中间体11‑2；以化合物从关键中间体11‑1或11‑2出发，按路线2合成补骨脂酚17‑1及补骨脂酚对映体17‑2：路线2其中：步骤j：化合物11‑1在一种有机溶剂中与一种氟化物反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物12‑1，化合物11‑2在一种有机溶剂中与一种氟化物反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物12‑2，所说的有机溶剂是四氢呋喃；所说的氟化物是四丁基氟化铵，由中间体11‑1制备化合物12‑1；由中间体11‑2制备化合物12‑2；步骤k：化合物12‑1在一种有机溶剂中，与一种氧化剂反应，经过淬灭、萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物13‑1，化合物12‑2在一种有机溶剂中，与一种氧化剂反应，经过淬灭、萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物13‑2，所说的一种有机溶剂是指二甲亚砜；所说的一种氧化剂是指IBX；由化合物12‑1制备化合物13‑1；由化合物12‑2制备化合物13‑2；步骤l：化合物13‑1在一种有机溶剂中，在低温条件下与格式试剂反应，经过淬灭、萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物14‑1，化合物13‑2在一种有机溶剂中，在低温条件下与格式试剂反应，经过淬灭、萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物14‑2，所说的有机溶剂是指四氢呋喃；所说的低温条件是指0℃；所说的格式试剂是指4‑甲氧基苄基氯化镁，由化合物13‑1制备化合物14‑1；由化合物13‑2制备化合物14‑2；步骤m：化合物14‑1在一种有机溶剂中与一种磺化试剂反应，经过经过淬灭、萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物15‑1，化合物14‑2在一种有机溶剂中与一种磺化试剂反应，经过经过淬灭、萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物15‑2，所说的有机溶剂是指无水吡啶；所说的磺化试剂是指甲磺酰氯，由化合物14‑1制备化合物15‑1；由化合物14‑2制备化合物15‑2；步骤n：化合物15‑1在一种有机溶剂中，与一种强碱反应，经过淬灭、萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物16‑1，化合物15‑2在一种有机溶剂中，与一种强碱反应，经过淬灭、萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物16‑2，所说的有机溶剂是指无水二甲亚砜；所说的一种强碱是指叔丁醇钾，由化合物15‑1制备化合物16‑1；由化合物15‑2制备化合物16‑2；步骤o：化合物16‑1在有机溶剂条件下，与格式试剂在高温条件下发生反应，经过淬灭、萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物17‑1，化合物16‑2在有机溶剂条件下，与格式试剂在高温条件下发生反应，经过淬灭、萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物17‑2，所说的有机溶剂是指乙醚；所说的一种格式试剂甲基碘化镁；所说的高温条件是指180℃，由化合物16‑1制备补骨脂酚17‑1；由化合物16‑2制备补骨脂酚对映体17‑2；或者以化合物从关键中间体11‑1和11‑2出发，按路线3合成补骨脂酚17‑1及补骨脂酚对映体17‑2：路线3其中：步骤p：化合物11‑1在一种有机溶剂中，在一种含钯的催化剂下反应，经过淬灭、萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物18‑1，化合物11‑2在一种有机溶剂中，在一种含钯的催化剂下反应，经过淬灭、萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物18‑2，所说的有机溶剂是指无水N,N‑二甲基甲酰胺；所说的一种含钯的催化剂是指四(三苯基膦)钯，由中间体11‑1制备化合物18‑1；由中间体11‑2制备化合物18‑2；步骤q：化合物18‑1在一种有机溶剂中与一种氟化物反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物19‑1，化合物18‑2在一种有机溶剂中与一种氟化物反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物19‑2，所说的有机溶剂是指四氢呋喃；所说的氟化物是指四丁基氟化铵，由化合物18‑1制备化合物19‑1；由化合物18‑2制备化合物19‑2；步骤r：化合物19‑1在一种有机溶剂中，与一种氧化剂反应，经过淬灭、萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物20‑1，化合物19‑2在一种有机溶剂中，与一种氧化剂反应，经过淬灭、萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物20‑2，所说的一种有机溶剂是指二甲亚砜；所说的一种氧化剂是指IBX；由化合物19‑1制备化合物20‑1；由化合物19‑2制备化合物20‑2；步骤s：化合物20‑1在一种有机溶剂中，在强碱条件下，与一种含磷试剂反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物21‑2，化合物20‑2在一种有机溶剂中，在强碱条件下，与一种含磷试剂反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物21‑1，所说的有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、N，N‑二甲基甲酰胺(DMF)、N，N‑二甲基乙酰胺二氯甲烷或三氯甲烷，所说的一种含磷试剂是指甲基三苯基碘化磷，所说的一种强碱是指正丁基锂，由化合物20‑1制备化合物21‑2；由化合物20‑2制备化合物21‑1；步骤t：化合物21‑1在有机溶剂条件下，与格式试剂在高温条件下发生反应，经过淬灭、萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到补骨脂酚17‑1，化合物21‑2在有机溶剂条件下，与格式试剂在高温条件下发生反应，经过淬灭、萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到补骨脂酚对映体17‑2，所说的有机溶剂是指乙醚；所说的格式试剂为甲基碘化镁；所说的高温条件是指180℃，由化合物21‑1制备补骨脂酚17‑1；由化合物21‑2制备补骨脂酚对映体17‑2。