[发明专利]一种生长激素释放因子衍生物的合成方法

摘要

本发明一种生长激素释放因子衍生物的合成方法涉及CJC-1295的固相合成法，所述方法以氨基树脂为载体，由Fmoc-Lys(Tfa)-树脂开始，逐一偶联氨基酸，并采用较便宜的试剂来脱除三氟乙酰基保护基，本发明的方法更适宜工业大规模操作，为CJC-1295的大规模生产提供了一种全新的思路。

主权项

一种合成CJC‑1295的方法，包括下述步骤：（1）以氨基树脂为载体与Fmoc‑Lys(Tfa)‑OH合成Fmoc‑Lys(Tfa)‑树脂，然后采用固相多肽合成方法将其从C端到N端逐一偶联上待偶联的氨基酸，得到肽树脂A:Boc‑Tyr(tBu)‑dAla‑Asp(OtBu)‑Ala‑Ile‑Phe‑Thr(tBu)‑Gln(Trt)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑Arg(Pbf)‑Lys(Boc)‑Val‑Leu‑Ala‑Gln(Trt)‑L eu‑Ser(tBu)‑Ala‑Arg(Pbf)‑Lys(Boc)‑Leu‑Leu‑Gln(Trt)‑Asp(Ot Bu)‑Ile‑Leu‑Ser(tBu)‑Arg(Pbf)‑Lys(Tfa)‑树脂；（2）用氨水和DMF的混合物将步骤（1）中得到的肽树脂A上的Lys的保护基团去除，得到肽树脂B：Boc‑Tyr(tBu)‑dAla‑Asp(OtBu)‑Ala‑Ile‑Phe‑Thr(tBu)‑Gln(Trt)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑Arg(Pbf)‑Lys(Boc)‑Val‑Leu‑Ala‑Gln(Trt)‑L eu‑Ser(tBu)‑Ala‑Arg(Pbf)‑Lys(Boc)‑Leu‑Leu‑Gln(Trt)‑Asp(Ot Bu)‑Ile‑Leu‑Ser(tBu)‑Arg(Pbf)‑Lys‑树脂；（3）通过缩合剂将3‑马来酰亚胺基丙酸与所述肽树脂B偶联，得到肽树脂C；Boc‑Tyr(tBu)‑dAla‑Asp(OtBu)‑Ala‑Ile‑Phe‑Thr(tBu)‑Gln(Trt)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑Arg(Pbf)‑Lys(Boc)‑Val‑Leu‑Ala‑Gln(Trt)‑L eu‑Ser(tBu)‑Ala‑Arg(Pbf)‑Lys(Boc)‑Leu‑Leu‑Gln(Trt)‑Asp(Ot Bu)‑Ile‑Leu‑Ser(tBu)‑Arg(Pbf)‑Lys(MPA)‑树脂；（4）将肽树脂C裂解得到CJC‑1295:H‑Tyr‑dAla‑Asp‑Ala‑Ile‑Phe‑Thr‑Gln‑Ser‑Tyr‑Arg‑Lys‑Val‑Leu‑Ala‑Gln‑Leu‑Ser‑Ala‑Arg‑Lys‑Leu‑Leu‑Gln‑Asp‑Ile‑Leu‑Ser‑Arg‑Lys(MPA)‑NH2。