[发明专利]一种抗肿瘤治疗药物卡博替尼的合成方法

摘要

本发明公开了一种抗肿瘤治疗药物卡博替尼的合成方法，采用4‑(6，7‑二甲氧基喹啉‑4‑氧基)‑苯基胺与1‑((4‑氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷基酰卤、缚酸剂在有机溶剂于‑5～20℃反应0.5～2h得到卡博替尼；采用本发明的技术方案，其原料低廉，条件温和，操作简便，工艺稳定重复性好，摩尔收率高，成本低，因此本发明是一种适合工业化生产卡博替尼的方法。

主权项

一种抗肿瘤治疗药物卡博替尼的合成方法，其特征在于：(1)4‑(6，7‑二甲氧基喹啉‑4‑氧基)‑苯基胺的合成1合成4‑氯‑6，7‑二甲氧基喹啉将氯化亚砜1.65kg、13.9mol滴加入至含2.2Kg、10.72mol4‑羟基‑6，7‑二甲氧基喹啉的5.3L、57mol N，N‑二甲基乙酰胺溶液中，加完后加热至100～120℃，反应4～7小时；当HPLC显示原料少于3％未反应时视为反应完全；反应完后降至室温，加入2.2L冰水，用30％氢氧化钠溶液中和至pH＝7～8，中和时温度控制在25℃以下；中和完毕后，继续搅拌1小时，充分析出固体颗粒，过滤；滤饼用1L水洗涤2次，并于60～70℃干燥，得到黄白色粉末4‑氯‑6,7‑二甲氧基喹啉1775.9g，摩尔收率74.2％，熔点131.4～132.7℃；1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6/ppm)；δ3.95(s，3H)，3.96(s，3H)，7.35(s，1H)，7.43(s，1H)，7.54(d，1H)，8.59(d，1H)；2合成6，7‑二甲氧基‑4‑(4‑硝基苯氧基)喹啉将对硝基苯酚523g、3.76mol溶于600ml、6.45mol N，N‑二甲基乙酰胺中，于20～25℃，缓慢加至含叔丁醇钾482g、4.3mol和4‑氯‑6，7‑二甲氧基喹啉800g、3.58mol以及1.5L、16.1molN，N‑二甲基乙酰胺溶液中，滴加完后将反应液加热至100℃～120℃，反应2小时；将反应液冷至室温后，倒入3.5L冰水中搅拌1～2小时后过滤，滤饼用2L水洗涤2次，然后于35℃真空干燥，得到浅黄白色粉末6，7‑二甲氧基‑4‑(4‑硝基苯氧基)喹啉918.2g，摩尔收率78.6％；1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ(ppm)：8.61(d，J＝5.1Hz，1H)，8.36‑8.32(m，2H)，7.46‑7.42(m，3H)，7.37(s，1H)，6.87(d，J＝5.1Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.88(s，3H)；3合成4‑(6，7‑二甲氧基喹啉‑4‑氧基)‑苯基胺将100g、0.306mol6，7‑二甲氧基‑4‑(4‑硝基苯氧基)喹啉用300g N，N‑二乙基甲酰胺溶解后加入高压釜中，加入10％Pd/C15g，于30～40℃、氢气压力2.8MPa条件下反应，当不再吸收氢气时即为反应完全；除去大部分溶剂后，倒入150ml水中搅拌1小时，析出固体颗粒经过滤后，滤饼再用100ml水洗涤2次，于60℃烘干，得4‑(6，7‑二甲氧基喹啉‑4‑氧基)‑苯基胺86.3g，熔点213.2～213.7℃，摩尔收率95.2％；1H‑NMR(DMSO‑d6，300MHz)δ3.93(6H，s)，5.16(2H，s)，6.37(1H，d＝5.4Hz)，6.67(2H，d，J＝8.7Hz)，6.93(2H，d，J＝8.7Hz)，7.36(1H，s)，7.50(1H，s)，8.43(1H，d，J＝5.4Hz)；(2)1‑((4‑氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酰氯的合成向700g、5.38mol 1，1‑环丙烷二甲酸加入1100g、15.25mol四氢呋喃，0.5小时后，于0～10℃滴加704.4g、5.92mol氯化亚砜，滴加完毕后在此温度下反应0.5h；然后加入经200g、2.77mol四氢呋喃稀释后的537.8g、4.84mol对氟苯胺，于0～10℃反应2～3h；反应完毕后加入1100g乙酸乙酯萃取，分液后，依次用880ml 30％氢氧化钠水溶液、1L水、800ml饱和食盐水洗涤，然后对上层有机层减压蒸馏，得到浅黄色粉末；再加入1L石油醚，搅拌洗涤1小时后过滤，滤饼用2kg甲醇溶解，30分钟后，缓慢加入2.3L水，物料缓慢析出，加完搅拌1～2小时过滤，再经1L水、1L石油醚洗涤后，于55℃真空烘干，得类白色粉末892.3g，摩尔收率82.6％； 1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)：δ13.06(s，1H)，10.55(s，1H)，7.60(m，2H)，7.12(m，2H)，1.39(s，4H)；于15～30℃将488.6g、3.85mol草酰氯中加入至含727.6g、3.26mol1‑((4‑氟苯基)‑氨基甲酰)环丙羧酸与245g、3.4mol四氢呋喃的溶液中，滴加结束后于15～35℃反应0.5～2h，即得1‑((4‑氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酰氯，无需从反应液分离，直接使用；(3)N‑[4‑[(6，7‑二甲氧基‑4‑喹啉基)氧基]苯基]‑N‑(4‑氟苯基)‑1，1‑环丙烷二甲酰胺的合成将4‑(6，7‑二甲氧基喹啉‑4‑基氧基)苯胺995.6g、3.36mol用3.6L、44.39mol四氢呋喃溶解后再加入1210g碳酸钾，溶解后滴加至上步1‑((4‑氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酰氯反应液，于‑5℃反应0.5～2h，反应结束后，加入1L水，在40～45℃下搅拌该溶液约2小时，析晶、过滤，用700ml水洗涤3次，然后滤饼在45℃真空干燥，得标题化合物1589.8g、3.17mol，熔点186.3～187.1℃，摩尔收率97.2％；1H NMR(400MHz，d6‑DMSO)：δ10.2(s，1H)，10.05(s，1H)，8.4(s，1H)，7.8(m，2H)，7.65(m，2H)，7.5(s，1H)，7.35(s，1H)，7.25(m，2H)，7.15(m，2H)，6.4(s，1H)，4.0(d6H)，1.5(s，4H)。