[发明专利]包含E-钙粘蛋白的细胞外结构域的抑制剂的组合疗法

摘要

本发明是基于我们使用E-钙粘蛋白、包括这种整合膜糖蛋白的可溶性部分进行的工作。本发明的组合物包括治疗有效量的靶向E-钙粘蛋白的胞外结构域EC2-EC5亚结构域(包括脱落的sEcad片段中的这些结构域)中的一个或多个内的表位的第一药剂，以及抑制下列一种或多种功能或物质的第二药剂：内皮管形成；血管生成；人类表皮生长因子受体家族(即HER1-4)；胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)；任何其他受体酪氨酸激酶受体家族成员；PI3K-MAPK途径；和PI3K/Akt/mTOR途径。所述组合物可用于上皮癌的治疗，并且可以有效地抑制细胞增殖、迁移和/或侵入。因此，本发明的组合物可用于抑制肿瘤生长和转移。本发明的组合物可用于“三阴性”乳腺癌患者(其中乳腺癌细胞对雌激素受体、孕酮受体和HER2的试验阴性)以及HER2阳性和其他HER2阴性肿瘤的治疗。除了治疗性和预防性治疗方法之外，本发明特征性描述了在全长(FL)E-钙粘蛋白与可溶性E-钙粘蛋白(sEcad)的相对量和/或与癌症的另一种预测性生物标志物的基础上，对癌症进行分级的方法。sEcad的量相对于FL E-钙粘蛋白的量越大，所述癌症阶段越高。

主权项

一种药物组合物，其包含第一药剂和第二药剂，其中：所述第一药剂特异性靶向E‑钙粘蛋白胞外结构域的或其可溶性E‑钙粘蛋白(sEcad)片段的第二、第三、第四或第五亚结构域(分别为EC2、EC3、EC4和EC5)中的一个或多个，但是不靶向E‑钙粘蛋白胞外结构域的或sEcad的第一亚结构域(EC1)；所述第二药剂抑制HER1，前提是西妥昔单抗和帕尼单抗除外；抑制HER2，前提是曲妥珠单抗除外；抑制HER3；抑制HER4；或抑制下列受体家族之一中的受体：VEGFR家族，PDGFR家族，FGF家族，HGF家族，Trk受体家族，Eph受体家族，AXL受体家族，TIE受体家族，RET受体家族，MuSK受体家族或IGFR受体家族；并且所述第一和第二药剂的量合在一起是治疗有效的。