[发明专利]人类松弛素-2衍生物以及由其制备人类松弛素-2的方法

摘要

本发明属于药物合成技术领域，公开了人类松弛素‑2的A链衍生物和B链衍生物以及由上述衍生物制备人类松弛素‑2的方法，其中A链衍生物中的一对二硫键采用自然氧化法，并且采用PySSPy活化巯基，便于形成第二对二硫键，最后采用碘氧化形成第三对二硫键，成功避免了一步自然氧化法易产生错位的二硫键。此外，本发明采用简单、常用的巯基保护基，避免了采用Stbu等需要特殊切割试剂的巯基保护基，更有利于工业化生产。

主权项

1.一种制备人类松弛素‑2的方法，包括如下步骤：1)制备A链衍生物A‑1；所述的A‑1，其具有如下所示的结构：pGlu‑Leu‑Tyr‑Ser‑Ala‑Leu‑Ala‑Asn‑Lys‑Cys‑Cys(Acm)‑His‑Val‑Gly‑Cys‑Thr‑Lys‑Arg‑Ser‑Leu‑Ala‑Arg‑Phe‑Cys‑OH；2)A链衍生物A‑1经自然氧化获得A链衍生物A‑2；所示的A‑2，其具有如下所示的结构：3)制备B链衍生物B‑1；所述的B‑1，其具有如下所示的结构：H‑Asp‑Ser‑Trp‑Met‑Glu‑Glu‑Val‑Ile‑Lys‑Leu‑Cys(Acm)‑Gly‑Arg‑Glu‑Leu‑Val‑Arg‑Ala‑Gln‑Ile‑Ala‑Ile‑Cys‑Gly‑Met‑Ser‑Thr‑Trp‑Ser‑OH4)A‑2与2,2'‑二吡啶二硫PySSPy反应，获得A链衍生物A‑3；或者是B‑1与2,2'‑二吡啶二硫PySSPy反应，获得B链衍生物B‑2；所述的A‑3，其具有如下所示的结构：所述的B‑2，其具有如下所示的结构：5)B‑2与A‑2反应；或者是B‑1与A‑3反应获得具有如下所示的A‑B：6)步骤5)获得的A‑B经氧化获得人类松弛素‑2粗品；7)步骤6)获得的人类松弛素‑2粗品经纯化、转盐和冻干后获得人类松弛素‑2纯品；其中，所述的A链衍生物A‑1的制备方法，包括如下步骤：(1)Fmoc‑Cys(Trt)‑OH和树脂反应，获得Fmoc‑Cys(Trt)‑树脂；(2)Fmoc‑Cys(Trt)‑树脂采用逐一偶联的方式偶联Fmoc保护基团的其他氨基酸，获得A链肽树脂；(3)A链肽树脂经裂解反应，获得A链衍生物A‑1；其中，所述的B链衍生物B‑1的制备方法，包括如下步骤：S1.Fmoc‑Ser(tbu)‑OH和树脂反应，获得Fmoc‑Ser(tbu)‑树脂；S2.Fmoc‑Ser(tbu)‑树脂采用逐一偶联的方式偶联Fmoc保护基团的其他氨基酸，获得B链肽树脂；S3.B链肽树脂经裂解反应，获得B链衍生物B‑1；其中，步骤6)所述的氧化采用碘作为氧化剂。