[发明专利]手性3‑吗啉甲醇类和3‑吗啉甲酸类化合物的制备方法

摘要

本发明公开了一种手性3‑吗啉甲醇类和3‑吗啉甲酸类化合物的新制备方法，以手性丝氨酸为起始原料，通过催化剂酯化得到丝氨酸酯(III)，与卤乙酰卤在碱性条件下反应得到化合物(IV)，经过羟基保护得到化合物(V)，加入还原剂将酯还原为醇(VI)，在碱性条件下关环反应得到化合物(VII)，经过酰胺还原、羟基脱保护、N保护得到目标产物手性3‑吗啉甲醇类化合物(I)；再经过氧化得到手性3‑吗啉甲酸类化合物(II)。本方法具有成本低廉、环境友好、操作简单、收率高、产物纯度高等优点，所用试剂简单安全，每步反应的中间体无需进一步提纯，大大简化了实验操作，降低了生产成本，适合工业化生产。

主权项

一种手性3‑吗啉甲醇类化合物的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：(1)向反应装置中加入手性丝氨酸、醇和第一催化剂，混合均匀后0～150℃反应1～24小时，反应液调至弱碱性，浓缩后得含盐的化合物(III)，所述的手性丝氨酸与醇的摩尔比为(30∶1)～(1∶30)，所述的第一催化剂为硫酸、二氯亚砜、盐酸、磷酸中的任意一种；(2)向反应装置中加入化合物(III)、碱(A)及溶剂(a)，冷却下加入卤乙酰卤，‑78～50℃下反应1～24小时，反应结束后，用饱和氯化钠溶液洗有机相，有机相经干燥、浓缩得化合物(IV)，所述的化合物(III)与卤乙酰卤的摩尔比为(5∶1)～(1∶6)；(3)向反应装置中加入化合物(IV)、碱(B)及溶剂(b)，加入保护基试剂，‑20～60℃下反应1～24小时，反应结束后，加入饱和氯化钠水溶液，有机溶剂萃取，有机相经干燥、浓缩得化合物(V)，所述的保护基试剂为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、氯甲基甲醚中的任意一种；(4)向反应装置中加入化合物(V)及溶剂(c)，‑50～100℃下加入第一还原剂，反应结束后，加水淬灭，有机相萃取，有机相经干燥、浓缩得化合物(VI)，所述的第一还原剂为硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化钠中的至少一种；(5)‑50～100℃下，向反应装置中加入溶剂(d)、碱(C)及化合物(VI)，搅拌反应1～24小时，反应结束后，加水淬灭，加有机溶剂萃取，有机相经干燥、浓缩得化合物(VII)；(6)向反应装置中加入化合物(VII)及溶剂(e)，冷却下加入第二还原剂，‑20～150℃下反应1～24小时，加水淬灭，分液，所得有机相经干燥、 浓缩得中间体，所述中间体加入到溶剂(f)中，加入脱保护基试剂，‑20～150℃下反应1～24小时，反应液调PH值至碱性，加入碱(d)和N保护基试剂，反应1～24小时，反应结束后加入有机溶剂，水洗，有机相经干燥、浓缩得手性3‑吗啉甲醇类化合物(I)粗品，粗品经纯化得目标手性产物(I)，所述的第二还原剂为氢化锂铝、硼氢化钠，所述的脱保护基试剂为四丁基氟化铵、三氟化硼、盐酸、硫酸或氟化钾，所述的N保护基试剂为芴甲氧羰酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟乙酸酐、三苯甲基氯、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸苄酯、氯化苄、溴化苄或乙酸酐；式中R为芴甲氧羰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、三苯甲基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、乙酰基；R1为甲基、乙基、正丙基、正丁基、苄基、叔丁基或叔戊基；R2为甲氧甲基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基；X为氯或溴。