[发明专利]一种泰乐菌素类大环内酯及其衍生物的制备方法

摘要

本发明涉及一种泰乐菌素类大环内酯及其衍生物的制备方法，包括以下步骤：在脂肪烃极性溶剂或芳香族烃溶剂的存在下，将泰乐菌素A或其盐、哌啶基化合物Ⅰ与甲酸或其水溶液混合在一起，生成20-哌啶基-泰乐菌素化合物；再与HCOOH或其水溶液混合搅拌，生成23-O-（6-脱氧-2,3-二-O-甲基-D-阿洛糖基）-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物；然后再与无机酸反应3-8小时，形成23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物；再用选择性组合氧化剂体系氧化成活性化合物；将活性化合物与哌啶基化合物Ⅱ和甲酸或其水溶液反应，即得到所述泰乐菌素类大环内酯及其衍生物。在化合物的制备过程，将无机酸的使用量降为25～36摩尔当量，减少了副产物及高浓废水的产生，提高了收率。

主权项

1.一种泰乐菌素类大环内酯及其衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1）在脂肪烃极性溶剂或芳香族烃溶剂的存在下，将泰乐菌素A或其盐、哌啶基化合物Ⅰ与甲酸按照摩尔比为1.0:1.0～4.5：2.0～13.5混合在一起，在常压、25～100℃的温度下，反应3～10小时，生成20-哌啶基-泰乐菌素化合物；其中，所述哌啶基化合物Ⅰ的结构式如下：所述20-哌啶基-泰乐菌素化合物的结构式如下：所述R₁为甲基，R₂为氢且R₃为甲基，或所述R₁为氢，R₂为甲基且R₃为氢，或所述R₁、R₂和R₃均为氢；2）将步骤1）中生成的所述20-哌啶基-泰乐菌素化合物与HCOOH或其水溶液按照摩尔比为1.0:2.0～13.5混合搅拌，在常压、25～100℃的温度下，反应3-10小时，生成23-O-（6-脱氧-2,3-二-O-甲基-D-阿洛糖基）-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物；其中，所述23-O-（6-脱氧-2,3-二-O-甲基-D-阿洛糖基）-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物的结构式如下：3）将步骤2）中形成的所述23-O-（6-脱氧-2,3-二-O-甲基-D-阿洛糖基）-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物与无机酸按照摩尔比为1.0:2.0～12.0混合搅拌，在常压、25～80℃的温度下，反应3～8小时，形成23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物；其中，所述23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物的结构式如下：4）将步骤3）中形成的所述23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物用选择性组合氧化剂体系在-15～15℃、pH为8-10的条件下氧化成活性化合物；其中，所述活性化合物的结构式如下：其中，所述选择性组合氧化剂体系包括由NaClO和KBr和TEMPO和碳酸氢钠组成的混合物，或由NaClO和KBr和TEMPO的衍生物和碳酸氢钠组成的混合物，或由二氧化硅、TEMPO和CuCl和吡啶组成的混合物，或由二氧化硅和TEMPO和CuCl和N-甲基咪唑组成的混合物，或由二氧化硅和TEMPO和CuCl和氢氧化钠组成的混合物；5）将步骤4）中形成的所述活性化合物与哌啶基化合物Ⅱ和甲酸或其水溶液按摩尔比为1.0:1.0～2.5：2.0～6.5混合搅拌，于常压、25～100℃下，反应3-10小时，即得到所述泰乐菌素类大环内酯及其衍生物；其中，所述哌啶基化合物Ⅱ的结构式如下：所述R₄和R₆各自是甲基，且R₅是氢，或所述R₄和R₆各自是氢，且R₅是甲基，或所述R₄、R₅和R₆各自是氢；所述泰乐菌素类大环内酯及其衍生物的结构式如下：