[发明专利]一种厄洛替尼的新杂质及其制备方法

摘要

本发明公开了一种厄洛替尼合成相关的新杂质，即3‑（3‑乙炔基苯基）‑6,7‑双（2‑甲氧基乙氧基）喹唑啉‑4（3H）‑亚胺，以及其制备方法。该杂质是通过对N'‑[2‑氰基‑4,5‑双(2‑甲氧基乙氧基)苯基]‑N,N‑二甲基‑甲脒与间氨基苯乙炔的合成反应条件的精密控制来制备的，再经由柱层析分离和重结晶精制，可得到该新杂质的高纯品。该杂质结构新颖，有助于厄洛替尼原料药的质量控制。同时，本制备方法具有合成路线短，操作简单，所得产品纯度高，可应用于对照品研究等特点。

主权项

一种制备式I所示厄洛替尼杂质化合物的方法，其特征在于，该方法是将式II化合物与式III化合物的合成反应条件进行精密控制来制备目标物，并经由柱层析分离和重结晶精制，得到该杂质的高纯品，具体包括如下步骤：(a)将N'‑[2‑氰基‑4,5‑双(2‑甲氧基乙氧基)苯基]‑N,N‑二甲基‑甲脒即式II化合物与间氨基苯乙炔即式III化合物，以及乙酸的混合物，在温度95～105℃搅拌加热20～40min；(b)降温至85～90℃，滴加体积比为4：1的叔丁醇/水混合溶剂，或者体积比为5：1的异丙醇/水混合溶剂，保温下搅拌反应25～45min；(c)反应完毕，冷却至室温，减压条件下浓缩反应液，得到含有式I所示目标物的粗品；(d)使用柱层析方法，将上述粗品中的式I化合物进行分离，并进一步精制；其中，步骤(a)中，式II化合物：式III化合物：乙酸的重量比为2：1：10～12；步骤(b)中，滴加的混合溶剂的体积是步骤(a)中乙酸体积的0.2～0.3倍。