[发明专利]一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法

摘要

本发明公开了一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，该中间体的名称为2-[(4R,6S)-6-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基]-乙酸叔丁酯，制备方法包括以下步骤：（1）中间体Ⅰ的制备；（2）中间体Ⅱ的制备；（3）中间体Ⅲ的制备；（4）2-[(4R,6S)-6-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基]-乙酸叔丁酯的制备。有益效果：本发明中的反应过程中对起始物料中活泼的羟基进行保护，减少了副反应的生成，改进了工艺方法，提高了反应效率，适合大规模工业化生产。

主权项

 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于该中间体的名称为2‑[(4R,6S)‑6‑(氯甲基)‑2,2‑二甲基‑1,3‑二恶烷‑4‑基]‑乙酸叔丁酯，其结构如下所示：；该中间体的制备方法包括以下步骤：（1）中间体Ⅰ的制备：以S(‑)‑4‑氯‑3‑羟基丁酸乙酯为原料，在碱的作用下，与叔丁基二甲基氯硅烷进行反应，保护醇羟基，得到中间体Ⅰ，所述中间体Ⅰ的结构如下所示：该反应在溶剂中进行，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或乙腈，所述碱为三乙胺、DIPEA或碳酸钾，反应温度设置为0‑50℃；（2）中间体Ⅱ的制备：中间体Ⅰ与溴乙酸叔丁酯在超强碱的作用下，进行对接反应得到中间体Ⅱ，所述中间体Ⅱ的结构如下所示：该反应在溶剂中进行，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、丙酮或乙醚，所述超强碱为丁基锂、六甲基二硅烷基氨基钠或六甲基二硅烷基氨基锂，反应温度设置为‑80‑80℃；（3）中间体Ⅲ的制备：中间体Ⅱ在还原剂的作用下，将羰基手性还原得到中间体Ⅲ，所述中间体Ⅲ的结构如下所示：该反应在溶剂中进行，所述溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或乙醚，所述还原剂为二乙基甲氧基硼烷、硼氢化钠或硼氢化锂，反应温度设置为‑80‑80℃；（4）2‑[(4R,6S)‑6‑(氯甲基)‑2,2‑二甲基‑1,3‑二恶烷‑4‑基]‑乙酸叔丁酯的制备：中间体Ⅲ在酸的作用下与2,2‑二甲氧基丙烷反应，将二羟基进行保护，得到2‑[(4R,6S)‑6‑(氯甲基)‑2,2‑二甲基‑1,3‑二恶烷‑4‑基]‑乙酸叔丁酯，该反应在溶剂中进行，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或丙酮，所述酸为甲磺酸或对甲苯磺酸，反应温度设置为20‑80℃。