[发明专利]一种舒尼替尼的制备方法

摘要

一种舒尼替尼的制备方法，将5-氟-1,3-二氢吲哚-2-酮和N-(2-二乙胺基乙基)-2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺溶于甲苯中，然后以哌啶为催化剂，回流反应2.5h～3.5h，然后冷却至室温、抽滤，抽滤所得的滤饼用石油醚洗涤干燥，得到舒尼替尼；N-(2-二乙胺基乙基)-2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺是将3,5-二甲基-1H-吡咯-4-乙氧羰基-2-羧酸经热熔脱羧、Vilsmeier-Haack甲酰化、水解反应、酰胺化反应得到的。本发明采用无溶剂法制备合成舒尼替尼的中间体，使舒尼替尼的合成总产率得到了大大提高；同时，优化了单元反应的工艺；另外，本发明原料相对易得，并通过对合成过程中所有反应的工艺优化，改善了每步单元反应产率，提高了舒尼替尼的总收率、从而降低了其合成成本。

主权项

一种舒尼替尼的制备方法，其特征在于：将5‑氟‑1,3‑二氢吲哚‑2‑酮和N‑(2‑二乙胺基乙基)‑2,4‑二甲基‑5‑甲酰基‑1H‑吡咯‑3‑甲酰胺溶于甲苯中，然后以哌啶为催化剂，回流反应2.5h～3.5h，然后冷却至室温、抽滤，抽滤所得的滤饼用石油醚洗涤，最后干燥，得到舒尼替尼；其中，5‑氟‑1,3‑二氢吲哚‑2‑酮和N‑(2‑二乙胺基乙基)‑2,4‑二甲基‑5‑甲酰基‑1H‑吡咯‑3‑甲酰胺的摩尔比为(1～1.2):1；其中，N‑(2‑二乙胺基乙基)‑2,4‑二甲基‑5‑甲酰基‑1H‑吡咯‑3‑甲酰胺是采用以下方法得到的：1)将3,5‑二甲基‑1H‑吡咯‑4‑乙氧羰基‑2‑羧酸在氮气的保护下加热熔化并放出气体，并在该温度下保温直到无气体放出后冷却，得到含2,4‑二甲基‑5‑甲酰基‑1H‑吡咯‑3‑甲酸的固体；含2,4‑二甲基‑5‑甲酰基‑1H‑吡咯‑3‑甲酸的固体经Vilsmeier‑Haack甲酰化反应形成2,4‑二甲基‑5‑甲酰基‑1H‑吡咯‑3‑羧酸乙酯；2)将2,4‑二甲基‑5‑甲酰基‑1H‑吡咯‑3‑羧酸乙酯经水解反应，得到2,4‑二甲基‑5‑甲酰基‑1H‑吡咯‑3‑甲酸；3)2,4‑二甲基‑5‑甲酰基‑1H‑吡咯‑3‑甲酸经酰胺化反应制得N‑(2‑二乙胺基乙基)‑2,4‑二甲基‑5‑甲酰基‑1H‑吡咯‑3‑甲酰胺。