[发明专利]GnRH类似物-细胞毒分子缀合物、其制备方法及用途

摘要

本发明属于医药、化学领域，涉及如式(I)所示的GnRH类似物‑细胞毒分子缀合物、其制备方法及其在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。本发明还涉及式(I)所示的GnRH类似物‑细胞毒分子缀合物的立体异构体、溶剂合物或其无生理毒性的盐，以及包含上述化合物的药物组合物。本发明将细胞毒分子通过可降解的连接臂与GnRH类似物偶联，得到的GnRH类似物‑紫杉醇缀合物能够保持与GnRH受体高度的结合活性，同时具有较好的血浆稳定性和肿瘤细胞生长抑制活性，具有良好的研究意义和前景。(X)Aaa¹‑Aaa²‑Aaa³‑Ser‑Aaa⁵‑Aaa⁶(Y)‑Leu‑Aaa⁸‑Pro‑Aaa¹⁰‑NH₂I。

主权项

1.下述化合物、其立体异构体、溶剂合物或其无生理毒性的盐，其选自以下化合物：1、(R1)Glp‑His‑Trp‑Ser‑Tyr‑D‑Lys(R2)‑Leu‑Arg‑Pro‑Gly‑NH₂；4、(R1)Glp‑His‑Trp‑Ser‑Tyr‑D‑Lys(R5)‑Leu‑Arg‑Pro‑Gly‑NH₂；9、(R10)D‑Nal‑D‑Cpa‑D‑Pal‑Ser‑Aph(L‑Hor)‑D‑Aph(R2)‑Leu‑ILys‑Pro‑D‑Ala‑NH₂；10、(R10)D‑Nal‑D‑Cpa‑D‑Pal‑Ser‑Aph(L‑Hor)‑D‑Aph(R3)‑Leu‑ILys‑Pro‑D‑Ala‑NH₂；11、(R10)D‑Nal‑D‑Cpa‑D‑Pal‑Ser‑Aph(L‑Hor)‑D‑Aph(R4)‑Leu‑ILys‑Pro‑D‑Ala‑NH₂；12、(R10)D‑Nal‑D‑Cpa‑D‑Pal‑Ser‑Aph(L‑Hor)‑D‑Aph(R5)‑Leu‑ILys‑Pro‑D‑Ala‑NH₂；16、(R10)D‑Nal‑D‑Cpa‑D‑Pal‑Ser‑Aph(L‑Hor)‑D‑Aph(R9)‑Leu‑ILys‑Pro‑D‑Ala‑NH₂；17、(R2)D‑Nal‑D‑Cpa‑D‑Pal‑Ser‑Aph(L‑Hor)‑D‑Aph(R11)‑Leu‑ILys‑Pro‑D‑Ala‑NH₂；18、(R3)D‑Nal‑D‑Cpa‑D‑Pal‑Ser‑Aph(L‑Hor)‑D‑Aph(R11)‑Leu‑ILys‑Pro‑D‑Ala‑NH₂；19、(R4)D‑Nal‑D‑Cpa‑D‑Pal‑Ser‑Aph(L‑Hor)‑D‑Aph(R11)‑Leu‑ILys‑Pro‑D‑Ala‑NH₂；20、(R5)D‑Nal‑D‑Cpa‑D‑Pal‑Ser‑Aph(L‑Hor)‑D‑Aph(R11)‑Leu‑ILys‑Pro‑D‑Ala‑NH₂；24、(R9)D‑Nal‑D‑Cpa‑D‑Pal‑Ser‑Aph(L‑Hor)‑D‑Aph(R11)‑Leu‑ILys‑Pro‑D‑Ala‑NH₂；29、(R9)D‑Nal‑D‑Cpa‑D‑Pal‑Ser‑Aph(L‑Hor)‑D‑Aph(R9)‑Leu‑ILys‑Pro‑D‑Ala‑NH₂；其中R1‑R5以及R9‑R11对应修饰基团如下：a、b1和b2分别代表如下基团：