[发明专利]半乳糖配体及其在肝靶向脂质体中的应用

摘要

本发明涉及一种半乳糖配体分子以及其在肝靶向脂质体中的应用。本发明提供了一种全新的半乳糖配体分子，可作为肝靶向介导物质，修饰脂质体，使得由其制备的脂质体具有肝靶向性。该半乳糖配体分子是以半乳糖基、固醇基和二元酸二乙酯基为原料酯化而得。本发明还提供了由半乳糖配体分子修饰的脂质体载体，以及包载药物的肝靶向脂质体复合物，从而实现半乳糖配体分子介导相关药物靶向到肝细胞，降低其对正常组织的毒性，提高药物的肝病防治效果。

主权项

一种半乳糖配体分子的合成方法，其特征在于该方法是在非水相中，分两步用生物酶催化酯化后，采用重结晶法和硅胶柱层析法纯化即得，方法主要包括两个步骤，分别是：步骤(1)：固醇基连接碳桥步骤；将一定量的二乙烯酯、固醇在脱水有机溶剂中溶解后，加入适量酶催化剂，温度35℃～55℃，反应0～48h后，过滤，滤液浓缩挥去有机溶剂，浓缩液重结晶即得中间产物式II；反应式为：其中n＝5‑20；其中ROH为固醇，R为固醇基，R选自以下5种基团的至少一种：步骤(2)：半乳糖基连接碳桥步骤：将步骤1得到的中间产物式II与乳糖醇或半乳糖或乳糖R’OH在脱水有机溶剂中溶解后，加入适量的另一种酶催化剂和适量的分子筛，置于恒温20～60℃，反应0.5～48h，抽滤，滤液真空低温浓缩挥去有机溶剂，浓缩液层析纯化，得到半乳糖配体分子；反应式为：其中R’OH为乳糖醇、半乳糖或乳糖，R’为半乳糖基，反应位点为C‑6位，R’选自以下结构中的一种：其中步骤(1)中所采用的酶催化剂为选自RCL、Chirazyme L‑2脂肪酶、Chirazyme L‑1脂肪酶及Lipase QLM中的一种，酶的用量为1～20mg/mL反应体系；步骤(2)中所采用的酶催化剂为南极假丝酵母脂肪酶B，或者其商品化固定酶Novozym 435；酶催化剂用量为：1～50mg/mL反应体系。