[发明专利]一种虫草素的合成方法

摘要

本发明公开了一种虫草素的合成方法，该方法以腺苷为起始原料，和2‑乙酰氧基异丁酰溴(Mattock’s bromide)在以乙腈和/或乙酸乙酯作为反应溶剂，在进行羟基保护的同时进行溴化反应，得到两种产物，即5’‑[2，5，5‑三甲基‑1，3‑二氧环戊烷‑4‑酮‑2‑基]‑3’‑溴‑3’‑脱氧‑2’‑O‑乙酰基腺苷和5’‑[2，5，5‑三甲基‑1，3‑二氧环戊烷‑4‑酮‑2‑基]‑2’‑溴‑2’‑脱氧‑3’‑O‑乙酰基腺苷，然后去保护基团，得到3’‑溴‑3’‑脱氧‑腺苷盐酸盐，再经脱溴反应得到目标物3’‑脱氧腺苷即虫草素。本发明的合成方法操作工艺简单，反应步骤短，反应过程无需纯化处理，得到的产物的纯度和各项指标均优于目前市售的虫草素的产品。

主权项

一种虫草素的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)5’‑[2，5，5‑三甲基‑1，3‑二氧环戊烷‑4‑酮‑2‑基]‑3’‑溴‑3’‑脱氧‑2’‑O‑乙酰基腺苷(化合物III)和5’‑[2，5，5‑三甲基‑1，3‑二氧环戊烷‑4‑酮‑2‑基]‑2’‑溴‑2’‑脱氧‑3’‑O‑乙酰基腺苷(化合物II)的制备：将腺苷、乙酸乙酯和/或乙腈加入到瓶中并降温到20℃以下，向瓶中滴加2‑乙酰氧基异丁酰溴，并保持瓶内反应液温度低于25℃，滴加完毕后在室温下反应16～18小时，然后将反应液倒入水/KHCO₃配置的溶液中，搅拌均匀后分出有机层并洗涤若干次，分出有机相并干燥浓缩，得到白色固体，即5’‑[2，5，5‑三甲基‑1，3‑二氧环戊烷‑4‑酮‑2‑基]‑3’‑溴‑3’‑脱氧‑2’‑O‑乙酰基腺苷(化合物III)和5’‑[2，5，5‑三甲基‑1，3‑二氧环戊烷‑4‑酮‑2‑基]‑2’‑溴‑2’‑脱氧‑3’‑O‑乙酰基腺苷(化合物II)的混合物；(2)3’‑溴‑3’‑脱氧‑腺苷盐酸盐(化合物IV)的制备：将步骤(1)中得到的化合物II和III的混合物固体、乙酸乙酯和水加入到瓶中并降温到10℃以下，然后向瓶中滴加浓盐酸，并保持反应温度低于20℃，滴完后在室温下搅拌反应16～18小时，过滤出固体并洗涤和抽干，最后将固体在40℃～50℃真空干燥24小时，得到白色粉末，即3’‑溴‑3’‑脱氧‑腺苷盐酸盐(化合物IV)；(3)虫草素即3’‑脱氧腺苷(化合物I)的制备：将步骤(2)中得到的化合物IV溶解在乙醇和水中，然后加入醋酸钠搅拌1～2小时，过滤掉不溶物得到母液，将母液和Raney‑Ni加入到氢化釜中，抽真空氮气置换2～3次，后在1‑2atm条件下室温氢化反应36～40小时，过滤掉催化剂并洗涤2～3次，合并母液，减压浓缩到有大量固体析出，加入水使固体完全溶解后加入乙酸乙酯搅拌15～20分钟，分出有机层，然后减压浓缩到有少许固体析出，加入无水乙醇搅拌均匀后，在0℃～5℃温度范围内保温10～12小时，过滤和干燥析出的固体并用乙醇冲洗2～3次，抽干后在40℃～50℃减压干燥24小时，得到白色片状晶体3’‑脱氧腺苷(化合物I)，即虫草素；