[发明专利]一种制备依诺肝素钠的工艺

摘要

本发明涉及一种制备依诺肝素钠的工艺，包括：S1：肝素-苄索氯铵盐的制备；S2：肝素苄基酯的制备；S3：肝素苄基酯的裂解；S4：依诺肝素钠的脱色；S5：阴离子交换层析：收集洗脱液，检测分子量分布为重均分子量4000～4600，2000～8000分子量的比例为72-78％；S6：冻干：酒精沉淀，除菌，冻干，得到所述的依诺肝素钠。该方法通过采用阴离子交换树脂层析等得到收率高、高纯度的依诺肝素钠产品，且该工艺自动化程度高，操作便捷，为提升产能提供了有力保障，适合大规模生产。

主权项

一种制备依诺肝素钠的工艺，其特征在于：该制备方法包括以下步骤：S1：肝素‑苄索氯铵盐的制备：将肝素钠和苄索氯铵分别溶解于纯化水中，得肝素钠溶解液和苄索氯铵溶解液，室温搅拌下将肝素钠溶解液缓慢加入到苄索氯铵溶解液中，加入完毕后继续室温下搅拌，收集沉淀物，即为肝素‑苄索氯铵盐，并将其在50℃～60℃真空干燥，得到含水量低于5％的肝素‑苄索氯铵盐；S2：肝素苄基酯的制备：将步骤S1中得到的肝素‑苄索氯铵盐溶解于二氯甲烷中，在25～45℃下搅拌至充分溶解，加入氯化苄，继续搅拌反应24～48小时，再将反应液压入过滤器内，加入醋酸钠甲醇溶液，析出沉淀，静置，利用压缩空气压滤，甲醇洗涤，沉淀冷冻干燥，得到含水量低于5％、酯化率大于9的肝素苄基酯；S3：肝素苄基酯的裂解：将步骤S2中得到的肝素苄基酯充分溶解于纯化水中，搅拌，并在35～65℃下加入氢氧化钠，反应1～3小时，冷却到室温，调pH到中性，加入氯化钠，析出油状物，板框过滤，过膜，加入甲醇析出沉淀，滤板过滤，乙醇洗涤，空气压干，得沉淀物；S4：依诺肝素钠的脱色：将步骤S3中所述的沉淀物用水充分溶解，调pH到碱性，室温脱色10～20分钟，pH调回到中性，准备进行阴离子交换层析；S5：阴离子交换层析：采用阴离子交换树脂，按25‑35mg低分子肝素钠/ml‑resin上样，温度为室温，检测波长为UV232nm，上样结束后先用350～550mmol/L的氯化钠溶液洗涤，再用1～2mol/L的氯化钠溶液洗脱，洗脱终点为232nm紫外吸收降至基线平稳，收集洗脱液，检测分子量分布为重均分子量4000～4600，2000～8000分子量的比例为72‑78％；S6：冻干：酒精沉淀，除菌，冻干，得到所述的依诺肝素钠。