[发明专利]一种N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的制备方法

摘要

本发明公开了一种N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的制备方法，采用用化学合成方法替代了沙格列汀在传统工艺中的中间体的制备，使手性诱导剂参与反应进行手性合成，其制备方法操作简便，收率高，降低了中间体的生产成本，解决了传统工艺中需要通过生物酶进行拆分所带来的生物酶不易制取和保存的技术问题。

主权项

一种N‑叔丁氧羰基‑3‑羟基‑1‑金刚烷基甘氨酸的制备方法，其特征在于，由化合物[2‑(3‑羟基‑1‑金刚烷基)‑2‑1‑羰基乙酸(3)]至化合物(N‑叔丁氧羰基‑3‑羟基‑1‑金刚烷基甘氨酸)的反应过程是包括以下面步骤：(1)将无水乙醇投入到容器中，冷却至‑5℃以下，缓慢滴加二氯亚砜，滴加过程中控制温度不超过‑5℃；滴加完成后，分批加入化合物A，继续在室温下搅拌5h后，将反应液浓缩并降温至0℃以下,再分别加入甲苯、三乙胺；最后过滤得滤液，滤液蒸干后得到黑色油状物的化合物B；(2)将化合物B和甲苯加入到容器中，然后依次加入S‑叔丁基亚磺酰胺和Ti(OEt)₄,并进行加热回流；待反应结束，将反应液降温至0℃，在搅拌状态下加入水和EA，搅拌后进行过滤，用EA进行淋洗，分出有机相，水相用EA萃取，合并有机相，有机相水洗、过滤、干燥后得到黑色油状物的化合物C；(3)将化合物C溶于THF中，在‑48℃滴加到溶有NaBH₄的THF溶液中，滴加过程中控温低于‑48℃；滴加完成后，低温搅拌后再升至室温继续搅拌，待反应结束后将反应液降温至0℃，缓慢滴加甲醇，滴加完成后加入水、EA，分出有机相，水相用EA萃取；合并有机相，对有机相水洗、干燥、过滤、干燥后得到黄色油状物的化合物D；(4)将化合物D溶于1,4‑二氧六环溶液中，在0℃滴加到饱和的HCl‑1,4二氧六环中，滴加过程中有固体析出；滴加完成后，恢复到室温搅拌待反应结束后，将固体滤出，用1,4‑二氧六环淋洗得到白色固态的化合物E；(5)将化合物E和二碳酸二叔丁酯溶于二氯甲烷中，冷却后缓慢滴加三乙胺，滴加过程中控制温度低于0℃，然后加入4‑二甲氨基吡啶，将溶液恢复到室温搅拌，待反应完成后加入饱和NaCO₃并搅拌，分出DCM，水相用DCM萃取，合并有机相，对有机相水洗、干燥、得到黄色油状物的化合物F；(6)将化合物F和异丙醇依次加入到瓶中，然后缓慢加入NaOH，反应液回流搅拌至反应完成后，将反应液旋干，加入水后，用6mol/L的HCl调节pH至2‑3，用EA萃取，合并有机相，对有机相洗涤、过滤、干燥后得到黄色油状物的化合物7。