[发明专利]一种载VEGF和万古霉素的多层缓释微球制剂、制备方法及应用

摘要

一种以海藻酸钠、壳聚糖为载体的载VEGF和万古霉素的多层局部用缓释微球制剂、制备方法及其在制备治疗骨缺损、骨组织再生、创伤愈合的药物中的应用。属于药物缓释微球技术领域。本发明除核心球的制备为滴注法外，其余多层微球的制备都是依据正负电荷相吸引及层层自组装原理制备。海藻酸钠与壳聚糖均为天然高分子多糖，壳聚糖为聚阳离子高分子材料，侧链结构中含有大量游离氨基；而海藻酸钠为聚阴离子材料，分子侧链上有大量的羧基，二者通过正负电荷相互吸引发生络合反应，按层层自组装原理依次包裹形成核壳型多层缓释药物的多层球，使本发明产品同时具备促进局部血管生成，改善血液循环及控制局部感染的效果。

主权项

一种载VEGF和万古霉素的多层缓释微球制剂的制备方法，其步骤如下：(1)将海藻酸钠SA的去离子水溶液与血管内皮细胞生长因子VEGF的无菌水溶液混合后，得到含有VEGF的海藻酸钠溶液；然后将该溶液逐滴滴入到交联剂溶液中，搅拌后制得VEGF均匀分布于海藻酸盐微球中的载VEGF的海藻酸盐核心球CA；其中海藻酸钠、VEGF、交联剂的用量质量比为2～8：8×10‑6：15～45，交联剂为CaCl2、MgCl2、BaCl2或ZnCl2，对应的海藻酸盐为海藻酸钙、海藻酸镁、海藻酸钡或海藻酸锌；(2)将上述步骤制备得到的载有VEGF的海藻酸盐核心球加入到搅拌的含有万古霉素和壳聚糖CS的稀醋酸水溶液中，通过正负电荷的相吸引及交替自组装，制得海藻酸盐‑壳聚糖核壳结构的复合载药单层核心微球；(3)将步骤(2)制得的海藻酸钙‑壳聚糖复合载药单层核心微球再次加入到含有VEGF的海藻酸钠溶液中，搅拌下制得海藻酸盐‑壳聚糖‑海藻酸钠复合微球；然后再将该复合微球加入到含有万古霉素和壳聚糖CS的稀醋酸水溶液中，搅拌下制得海藻酸盐‑壳聚糖‑海藻酸钠‑壳聚糖复合微球CA‑CS‑SA‑CS；(4)将步骤(3)得到的复合微球于‑20～‑30℃下预冻12h～24h，后于‑60～‑70℃冻干直至重量不再变化，即可得载有VEGF和万古霉素的海藻酸盐‑壳聚糖多层复合缓释微球。