[发明专利]盐酸沙格雷酯光降解杂质的制备方法

摘要

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种盐酸沙格雷酯光降解杂质的制备方法。该方法以水杨醛为原料经过取代反应、加成反应、成酯反应等三步制备降解杂质II，粗品经柱层析分离后纯度达99％以上；以2-[2-(3-甲氧基苯基)乙稀]苯酚为原料经过取代反应、加成反应、成酯反应、环氧化反应、还原反应等五步反应制备盐酸沙格雷酯杂质III，粗品经柱层析分离后纯度达99％以上；以[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷为原料经过加成反应、胺基保护、成酯反应、去保护等四步反应制备盐酸沙格雷酯降解杂质IV，粗品经柱层析分离后纯度达99％以上。本发明的制备方法操作简单，反应温和；产物纯度较高，适用于杂质谱分析；总收率较高。

主权项

一种盐酸沙格雷酯光降解杂质的制备方法，包括杂质(II)、杂质(III)、杂质(IV)的制备，其特征在于：杂质(II)、杂质(III)、杂质(IV)按照以下制备：(一)盐酸沙格雷酯降解杂质(II)的制备，包括如下步骤：(1)取代反应：将水杨醛、环氧氯丙烷、碱溶于溶剂中，加热到回流，回流反应5～20小时，经后处理得到产物2‑(2‑氧甲基环氧乙烷)苯甲醛；所述水杨醛和环氧氯丙烷的摩尔比为1:1～10；所述溶剂为四氢呋喃、丙酮、四氯化碳或乙腈；所述碱为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠或氢化钾；所述水杨醛和碱的摩尔比为1:0.5～5；(2)加成反应：将化合物2‑(2‑氧甲基环氧乙烷)苯甲醛溶于溶剂中，冷却至‑15～20℃，加入40％的二甲胺水溶液，加毕，室温反应2～10小时，后处理得到2‑[2‑(二甲胺基)‑1‑羟乙氧基]苯甲醛；所述2‑(2‑氧甲基环氧乙烷)苯甲醛和二甲胺的摩尔比为1:1～10；所述溶剂为四氢呋喃或乙腈；(3)成酯反应：将化合物2‑[2‑(二甲胺基)‑1‑羟乙氧基]苯甲醛溶于溶剂中，氮气保护，加入丁二酸酐，升温至回流，回流反应5～20小时，后处理得到杂质(II)；所述2‑[2‑(二甲胺基)‑1‑羟乙氧基]苯甲醛和丁二酸酐的摩尔比1:1～5；所述溶剂为四氢呋喃、乙腈或四氯化碳；(二)盐酸沙格雷酯降解杂质(III)的制备，包括如下步骤：(1)取代反应：将2‑[2‑(3‑甲氧基苯)乙烯]苯酚、环氧氯丙烷、碱溶于溶剂中，加热到回流，回流反应5～20小时，经后处理得到产物[[2‑[2‑(3‑甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]甲基]环氧乙烷；所述2‑[2‑(3‑甲氧基苯)乙烯]苯酚和环氧氯丙烷的摩尔比为1:1～10；所述溶剂为四氢呋喃、丙酮、四氯化碳或乙腈；所述碱为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠或氢化钾；所述2‑[2‑(3‑甲氧基苯)乙烯]苯酚和碱的摩尔比为1:0.5～5；(2)加成反应：将化合物[[2‑[2‑(3‑甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]甲基]环氧乙烷溶于溶剂中，冷却至‑15～20℃，加入40％的二甲胺水溶液，加毕，室温反应2～10小时，后处理得到1‑二甲胺基‑3‑[2‑[2‑(3‑甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]‑2‑丙醇；所述[[2‑[2‑(3‑甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]甲基]环氧乙烷和二甲胺的摩尔比为1:1～10；所述溶剂为四氢呋喃或乙腈；(3)成酯反应：将化合物1‑二甲胺基‑3‑[2‑[2‑(3‑甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]‑2‑丙醇溶于溶剂中，氮气保护，加入丁二酸酐，升温至回流，回流反应5～20小时，后处理得到中间体(+/‑)‑2‑(二甲胺基)‑1‑[[2‑[2‑(3‑甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯；所述1‑二甲胺基‑3‑[2‑[2‑(3‑甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]‑2‑丙醇和丁二酸酐的摩尔比1:1～5；所述溶剂为四氢呋喃，乙腈或四氯化碳；(4)氧化反应：将化合物(+/‑)‑2‑(二甲胺基)‑1‑[[2‑[2‑(3‑甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯溶于溶剂中，加入氧化剂，室温搅拌1～10小时，后处理得到(+/‑)‑2‑(二甲胺基)‑1‑[[2‑[2‑(3‑甲氧基苯基)环氧乙基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯粗品，柱层析分离得到纯品产物；所述(+/‑)‑2‑(二甲胺基)‑1‑[[2‑[2‑(3‑甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯和氧化剂的摩尔比1:1～5；所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈或四氯化碳；所述柱层析洗脱剂为二氯甲烷与甲醇的混合溶剂，体积比为二氯甲烷：甲醇的＝1～50:1；(5)还原反应：将化合物(+/‑)‑2‑(二甲胺基)‑1‑[[2‑[2‑(3‑甲氧基苯基)环氧乙基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯溶于溶剂中，加入还原剂，室温搅拌5～20小时，后处理得到杂质(III)；所述还原剂的用量为(+/‑)‑2‑(二甲胺基)‑1‑[[2‑[2‑(3‑甲氧基苯基)环氧乙基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯质量的1％～20％；所述溶剂为甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；(三)盐酸沙格雷酯降解杂质(IV)的制备，包括如下步骤：(1)加成反应：将化合物[[2‑[2‑(3‑甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷溶于溶剂中，冷却至‑15～20℃，加入40％的甲胺水溶液，加毕，室温反应2～10小时，后处理得到1‑甲胺基‑3‑[2‑[2‑(3‑甲氧基苯基)乙基]苯氧基]‑2‑丙醇；所述[[2‑[2‑(3‑甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷和甲胺的摩尔比为1:1～10；所述溶剂为四氢呋喃或乙腈；(2)胺基保护：将化合物1‑甲胺基‑3‑[2‑[2‑(3‑甲氧基苯基)乙基]苯氧基]‑2‑丙醇溶于溶剂中，加入Boc酸酐，缚酸剂，常温反应2～10小时，后处理得到1‑(叔丁氧羰基甲基胺基)‑3‑[2‑[2‑(3‑甲氧基苯基)乙基]苯氧基]‑2‑丙醇；所述1‑甲胺基‑3‑[2‑[2‑(3‑甲氧基苯基)乙基]苯氧基]‑2‑丙醇和Boc酸酐的摩尔比为1:1～2；所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈或四氯化碳；所述缚酸剂和Boc酸酐的摩尔比为1～5:1；(3)成酯反应：将化合物1‑(叔丁氧羰基甲基胺基)‑3‑[2‑[2‑(3‑甲氧基苯基)乙基]苯氧基]‑2‑丙醇溶于溶剂中，氮气保护，加入丁二酸酐，升温至回流，回流反应5～20小时，后处理得到中间体(+/‑)‑2‑(叔丁氧羰基甲基胺基)‑1‑[[2‑[2‑(3‑甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯；所述1‑(叔丁氧羰基甲基胺基)‑3‑[2‑[2‑(3‑甲氧基苯基)乙基]苯氧基]‑2‑丙醇和丁二酸酐的摩尔比1:1～5；所述溶剂为四氢呋喃，乙腈或四氯化碳；(4)去保护：将化合物(+/‑)‑2‑(叔丁氧羰基甲基胺基)‑1‑[[2‑[2‑(3‑甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯溶于溶剂中，加入酸，常温反应1～10小时，后处理得到杂质(IV)；所述(+/‑)‑2‑(叔丁氧羰基甲基胺基)‑1‑[[2‑[2‑(3‑甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯和酸的摩尔比为1:1～10；所述溶剂为二氯甲烷、乙腈、氯仿、四氯化碳或四氢呋喃。