[发明专利]一种利伐沙班关键中间体的制备方法

摘要

本发明涉及一种利伐沙班关键中间体的制备方法，特别涉及一种4‑[4‑[(5S)‑5‑(氨基甲基)‑2‑氧代‑3‑恶唑烷基]苯基]‑3‑吗啉酮盐酸盐(化合物4)的制备方法，所述方法包括二苄氨与R‑环氧氯丙烷反应得到N,N‑二苄基环氧丙烷(化合物1)，化合物1与4‑(4‑氨基苯基)吗啡啉‑3‑酮反应得到化合物2，化合物2与N,N羰基二咪唑反应得到化合物3，化合物3经钯碳催化得到4‑[4‑[(5S)‑5‑(氨基甲基)‑2‑氧代‑3‑恶唑烷基]苯基]‑3‑吗啉酮盐酸盐。

主权项

一种利伐沙班关键中间体4‑[4‑[(5S)‑5‑(氨基甲基)‑2‑氧代‑3‑恶唑烷基]苯基]‑3‑吗啉酮盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：步骤1：二苄氨与(R)‑环氧氯丙烷反应得到化合物1， 步骤2：化合物1与4‑(4‑氨基苯基)吗啡啉‑3‑酮反应得到化合物2 步骤3：，化合物2与N,N羰基二咪唑反应得到化合物3 步骤4：化合物3经钯碳催化得到4‑[4‑[(5S)‑5‑(氨基甲基)‑2‑氧代‑3‑恶唑烷基]苯基]‑3‑吗啉酮盐酸盐 其中，步骤1的制备方法是，将二苄胺、(R)‑环氧氯丙烷溶解在四氢呋喃中，加热回流12小时，降至室温，反应液水洗后用无水硫酸镁干燥后，浓缩得到淡黄色油状物，即为化合物1，其中，二苄氨与(R)‑环氧氯丙烷的投料摩尔比例为1：1～1：1.1，步骤2的制备方法是，将化合物1，4‑(4‑氨基苯基)吗啡啉‑3‑酮溶解在乙醇中，加热回流24小时，减压蒸干溶剂，得到白色固体，即为化合物2，其中，化合物1与4‑(4‑氨基苯基)吗啡啉‑3‑酮的投料摩尔比例为1：1～1：1.2，步骤3的制备方法是，将化合物2、N,N‑羰基二咪唑、三乙胺溶解于二氯甲烷中，升温回流24小时，降至室温，反应液经水洗、无水硫酸镁干燥后，过滤浓缩得到白色固体，即为化合物3，其中，化合物2和N,N‑羰基二咪唑的投料摩尔比为1：1.2～1：1.5，步骤4的制备方法是，将化合物3、10％的钯碳、甲酸铵溶解在甲醇中，升温至40℃，反应6小时，降至室温后，过滤掉钯碳，加入过量浓盐酸后，搅拌4小时过滤，得到白色固体，即为化合物4，其中，化合物3和钯碳的投料摩尔比为1：0.1～1：0.2。