[发明专利]作为突变CFTR蛋白的调节剂的化合物及其在治疗与CFTR蛋白失常相关的疾病中的用途

摘要

本发明涉及能够改变突变CFTR蛋白的功能的新的蛋白调节剂，以及它们在治疗与CFTR蛋白功能失常相关的疾病中的用途。本发明提供校正突变CFTR蛋白的细胞变化的组合物、药物制剂和方法，其中CFTR突变为突变△F508-CFTR、或另一II型突变。

主权项

一种通式(III)的化合物：其互变异构体、E和Z几何异构体、任选活性形式例如对映体、非对映体和它们的外消旋体形式、或立体异构形式的混合物或其药学可接受盐或其复合物；其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7表示任选的取代基，其选自由至少一种选自C、N、S、O、H、P、F、Cl、Br、I的原子组成的取代基；其中R4表示式(IIIa)的任选取代的部分：其中R5和R6是任选的取代基，其独立地选自：OH、NH2、COOH、Cl、Br、I、CH3、C2H5；且具有通式(IIIb)：其中R7是任选的取代基，其独立地选自：‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑CH3、‑C2H5；其中R8是任选的取代基，其独立地选自：‑NH2、‑NHAr、‑OH、‑CH2Ar、‑C(＝O)Ar、‑OAr；其中Ar是芳基或杂芳基；其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7表示任选的取代基，其独立地选自：‑ORB、‑OC(＝O)RC、‑OC(＝O)ORB、‑OC(＝O)N(RA)RA’、‑C(＝O)RC、‑C(＝O)N(RA)RA’、‑C(＝O)N(ORB)RA、‑C(＝O)ORB、‑C(＝S)RC、‑C(＝O)C(＝O)RC、‑CH2ORB、‑CH2CH2ORB、‑CH2N(RA)RA’、‑CH2CH2N(RA)RA’、‑CH2OCH2RC、‑CH2N(RA)CH2RC、‑SRD、‑S(＝O)RD、‑SO2RD、‑SO2N(RA)RA’、‑SO3RB、‑N(RA)C(＝O)RC、‑N(RA)C(＝O)ORB、‑N(RA)C(＝O)N(RA’)RA”、‑N(RA)SO2RD、‑N(RA)SO2N(RA’)RA”、‑N(RA)RA’、‑N(RA)C(＝O)RC、‑N(RA)C(＝O)ORB、‑N(RA)N(RA’)RA”、‑N(RA’)N(RA)C(＝O)RC、‑NO2、‑CN、‑CF3、‑CHF2、‑CH2F、‑NH2、‑SCN、‑SO2CN、‑F、‑Cl、‑Br、‑I；有支链或无支链的‑CnH2nRC，其中n为1～5的整数；有支链或无支链的E或Z几何构象的‑CnH(2n‑2)RC，其中n是2～5的整数；有支链或无支链的‑CnH(2n‑4)RC，其中n是2～5的整数；‑PO3H2；‑OPO3H2；其中RA、RA’、RA”各自独立地选自：‑H、低级烷基、‑CN、‑CF3、‑CHF2、‑CH2F、‑OH；其中RB独立地选自：‑H、低级烷基、‑CN、‑CF3、‑CHF2、‑CH2F、‑CH2Cl、‑CH2Br、‑CH2I；其中RC独立地选自：‑H、低级烷基、‑CN、‑CF3、‑CHF2、‑CH2F、‑CH2Cl、‑CH2Br、‑CH2I、‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑NH2；其中RD独立地选自：‑H、低级烷基；其作为突变CFTR蛋白的调节剂，用于制备治疗与CFTR蛋白失常相关的疾病的药物。