[发明专利]一种4,5-二羟基-2-甲基苯甲酸的制备方法

摘要

本发明公开了一种4,5‑二羟基‑2‑甲基苯甲酸的制备方法，属于精细化工和医药中间体领域。本发明以4‑甲基苯‑1，2‑二酚为原料制备中间体III或V，再由中间体III或V制备中间体IV，中间体IV再转化为中间体II，最后有中间体II制得4,5‑二羟基‑2‑甲基苯甲酸。本发明方法克服了现有方法原料难以获取、副产物多，收率不高、成本高，步骤繁杂、不安全、存在严重污染的问题。

主权项

一种制备4,5‑二羟基‑2‑甲基苯甲酸的方法，其特征在于，所述方法，具体是：(1)制备2‑溴‑4，5‑二羟基甲苯向装有机械搅拌器的500毫升三口圆底烧瓶中，加入24.8g 4‑甲基苯‑1,2‑二酚和200毫升二氯甲烷，搅拌形成溶液；将反应瓶置入丙酮和干冰的冷却槽内，保持搅拌；在半小时内滴加完38.4g溴，滴加时保持反应瓶内温度为‑70℃～‑30℃，滴加完毕后，撤去冷却槽，自然升温至室温；蒸干溶剂、重结晶、过滤、抽干，得38.2克产品，产率为94.2％，纯度为93.8％；粗品经乙酸乙酯/石油醚重结晶得纯度为98.1％的固体35.8克；其中乙酸乙酯/石油醚中乙酸乙酯与石油醚的比例为1：4；(2)以2‑溴‑4，5‑二羟基甲苯为原料制备4，5‑二苄氧基‑2‑溴甲苯向装有机械搅拌器的500毫升三口圆底烧瓶中，加入66.7g的碳酸钾、40.6g 2‑溴‑4，5‑二羟基甲苯和250毫升丙酮，搅拌半小时；向混合物中加入60.8g苄氯，加热回流5小时，反应用TLC跟踪；反应结束后，减压过滤，并减压蒸除溶剂得到固体，再将该固体倒入水中搅拌，减压过滤、抽干，得淡黄色固体70.3克，产率为91.8％；(3)4，5‑二苄氧基‑2‑甲基‑苯甲酸向装有机械搅拌器的500毫升三口圆底烧瓶中，先加入5.3g的4，5‑二苄氧基‑2‑溴甲苯、36g镁屑、200mL四氢呋喃、0.5g二溴乙烷，加热至微沸，再慢慢滴加剩余的33g的4，5‑二苄氧基‑2‑溴甲苯的THF溶液，保持溶液微沸状态；滴加完毕后，再搅拌1小时，向混合物中加入4当量干冰，搅拌2小时；向反应瓶中加入2N的盐酸至pH＝1，在搅拌下将反应混合物倒入冰水中，过滤得淡黄色固体30.7克，产率为88.1％，纯度为96.4％；(4)制备4,5‑二羟基‑2‑甲基苯甲酸在500毫升反应瓶中，先加入50g的4，5‑二苄氧基‑2‑甲基‑苯甲酸、0.5g的5％Pd/C和200毫升异丙醇，将反应瓶固定在摇动式催化加氢装置上，经三次通氢气置换赶走瓶中的空气后，通入45psi的氢气摇动2小时，过滤除去催化剂，减压除去溶剂，得到褐黑色固体23.3克；将固体用150毫升95％的乙醇和1毫升1M的盐酸重结晶，得到22.5克淡黄色固体，纯度为99.3％，产率为93.6％。