[发明专利]一种含硝基咪唑基的水溶性磁共振成像造影剂及其制备方法

摘要

本发明涉及一种含硝基咪唑基的新型水溶性磁共振成像造影剂及其制备方法，属于医药学、化学技术领域。本发明的造影剂是由多胺多羧酸的活性衍生物与含硝基咪唑基的化合物在微波作用下发生酯化反应，制备得到含硝基咪唑基的新型有机配体，此类配体与顺磁性金属离子螯合得到相应的顺磁性金属螯合物造影剂。这类造影剂弛豫效率高、水溶性好，特别是具有肾脏靶向性，可用于人体或者其他哺乳动物的多种组织或器官的磁共振成像技术。

主权项

一种含硝基咪唑基的水溶性磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于：该造影剂由多胺多羧酸的活性衍生物与含硝基咪唑基的化合物在微波作用下发生酯化反应，制备得到含硝基咪唑基的有机配体，此类配体与顺磁性金属离子发生螯合反应得到相应的顺磁性金属螯合物造影剂；乙二胺四乙酸‑α, δ‑双[1‑(2‑硝基‑1H‑咪唑)]乙醇二酯金属钆(Ⅲ)螯合物步骤1. 乙二胺四乙酸环双酐（EDTAA）的制备称取5.80g乙二胺四乙酸（EDTA）置于50mL圆底烧瓶中，加入8mL乙酸酐和10mL吡啶，烧瓶上方安装一带干燥管的直形冷凝器，在65℃ 下搅拌回流24h，冷却至室温后进行抽滤，分别用乙酸酐、冷DMF和乙醚洗涤，并用DMF‑乙醚重结晶，真空干燥，得到白色粉末为乙二胺四乙酸环双酐（EDTAA），产率74%；步骤2. 乙二胺四乙酸α, δ‑双[1‑(2‑硝基‑1H‑咪唑)]乙醇二酯 的合成向35 mL压力反应罐中依次加入1.63 g乙二胺四乙酸环双酐，2.00 g 1‑(2‑硝基‑1H‑咪唑)乙醇，1 mL 4‑二甲氨基吡啶(DMAP)和15 mL无水吡啶，混合均匀后将反应罐置微波反应器中，磁力搅拌下于100℃/300W反应30 min，冷却至室温，蒸除吡啶，得黄色半固体，加入乙醚，研磨，得粗产物，用适量冰水溶解之，再用适量预冷过的0.5 mol·L‑1柠檬酸调pH至 5.0，于4℃冰箱内放置48 h，过滤，无水乙醇重结晶，干燥后得淡黄色粉末3.16 g，产率87％；步骤3. 乙二胺四乙酸α, δ‑双[1‑(2‑硝基‑1H‑咪唑)]乙醇二酯金属钆(Ⅲ)螯合物的合成将0.06 g Gd2O3悬浮于20 mL水中，加入0.10 g乙二胺四乙酸α, δ‑双[1‑(2‑硝基‑1H‑咪唑)]乙醇二酯配体，60℃搅拌反应20min，pH为6，趁热过滤除去未反应的Gd2O3固体，滤液用NaHCO3调节pH值为6.5，减压浓缩至干，再加蒸馏水将其溶解，过滤，减压蒸干，所得固体用无水甲醇‑乙醚重结晶，干燥后得具有金属光泽的亮黄色粉末0.08 g，产率80％。