[发明专利]阿伐那非的制备方法有效
| 申请号： | 201410653978.8 | 申请日： | 2014-11-17 |
| 公开（公告）号： | CN104650045A | 公开（公告）日： | 2015-05-27 |
| 发明（设计）人： | 田广辉;李军奇 | 申请（专利权）人： | 苏州旺山旺水生物医药有限公司;上海特化医药科技有限公司;山东特珐曼药业有限公司 |
| 主分类号： | C07D403/14 | 分类号： | C07D403/14;C07D239/557;C07D239/30;C07D239/42 |
| 代理公司： | 北京金信知识产权代理有限公司 11225 | 代理人： | 朱梅;李维盈 |
| 地址： | 215123 江苏省苏州市*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | 本发明涉及阿伐那非的制备方法和制备过程中提供的新化合物。所述方法以5-尿嘧啶羧酸或其酯为原料，能够以较低成本合成出满足临床需求的阿伐那非，并且操作简便、反应条件温和、收率高、成本低、对环境友好、适合工业化大规模生产阿伐那非。 | ||
| 搜索关键词： | 制备 方法 | ||
【主权项】：
一种合成阿伐那非的方法，所述制备方法为下列方法之一：方法一：5‑尿嘧啶羧酸酯(X)经卤代反应生成2,4‑二卤代‑5‑嘧啶羧酸酯(XI)；化合物XI与3‑氯‑4‑甲氧基苄胺(II)或其盐发生取代反应，生成2‑卤代‑4‑(3‑氯‑4‑甲氧基苄胺基)‑5‑嘧啶羧酸酯(XII)，其可以进行分离纯化，也可不分离直接用于下一步；化合物XII与L‑脯氨醇(VI)进行进一步取代生成化合物VII，化合物VII与2‑嘧啶乙胺(IX)或其盐发生氨解反应得到阿伐那非(I)；或者，化合物VII先水解得到酸(VIII)，再与2‑嘧啶乙胺(IX)或其盐进行酰胺化反应得到阿伐那非(I)，合成路线如反应式2所示：反应式2：其中，R选自C1～C6的直链或支链烷基，优选C1～C4的直链或支链烷基，最优选甲基、乙基或叔丁基；X选自卤素，优选为氯或溴；方法二：5‑尿嘧啶羧酸(XIII)与2‑嘧啶乙胺(IX)或其盐进行酰胺化反应或者5‑尿嘧啶羧酸酯(X)与2‑嘧啶乙胺(IX)或其盐进行氨解反应得到化合物XIV；化合物XIV经卤代反应得到卤代物XV；卤代物XV与3‑氯‑4‑甲氧基苄胺(II)或其盐发生取代反应生成化合物XVI；化合物XVI与L‑脯氨醇(VI)进行取代反应得到阿伐那非(I)，合成路线如反应式3所示：反应式3：其中，R选自C1～C6的直链或支链烷基，优选C1～C4的直链或支链烷基，最优选甲基、乙基或叔丁基；X选自卤素，优选为氯或溴；方法三：5‑尿嘧啶羧酸(XIII)经卤代和羧酸活化反应生成化合物XVII；化合物XVII与2‑嘧啶乙胺(IX)或其盐进行氨解反应生成化合物XV；化合物XV与3‑氯‑4‑甲氧基苄胺(II)或其盐进一步取代生成化合物XVI；化合物XVI与L‑脯氨醇(VI)进行取代反应得到阿伐那非(I)，合成路线如反应式4所示：反应式4：其中，X选自卤素，优选为氯或溴。
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