[发明专利]用于抗病毒的十氢萘衍生物

摘要

本发明涉及用于抗病毒的十氢萘衍生物。具体地说，本发明涉及一种原料药物，其中包括作为活性成分的以下式I化合物：其中R1和R2各自独立地选自氢、钾、或钠。本发明还涉及所述原料药物制备成的药物组合物，制备所述原料药物的方法，以及所述原料药物的制药用途。本发明原料药物具有良好的药学性质。

主权项

制备原料药物的方法，所述原料药物包括作为活性成分的以下式I化合物：其中R1和R2各自独立地选自氢、钾、或钠，且R1和R2二者不同时为氢；该原料药物照【HPLC法A】测定得到的供试品溶液色谱图中，主成分色谱峰与所述RRT0.88杂质色谱峰的峰面积比为250～2500；其中，在所述供试品溶液色谱图中，以主成分色谱峰的相对保留时间为1，在相对保留时间为0.83～0.93处显示一杂质峰，该杂质称为RRT0.88杂质；所述【HPLC法A】如下：照中国药典2010年版二部附录VD高效液相色谱法测定；用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以用磷酸调pH2.5±0.05的0.1％磷酸二氢钾溶液为流动相A，乙腈为流动相B，流速为1.0ml/min，柱温35℃，检测波长为251nm，按下表进行线性梯度洗脱：时间(分钟)流动相A(％)流动相B(％)06535106535405050522377536535626535供试品溶液的配制：取所述原料药物的供试品适量，精密称定，加以流动相A:流动相B＝60:40配制成的混合溶剂溶解并稀释制成每1ml中含式I化合物0.4mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用稀释剂制成每1ml中含式I化合物4μg的溶液，作为对照溶液；取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高为满量程的20％；再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，分别记录供试品溶液色谱图和对照溶液色谱图；读取对照溶液色谱图中主成分峰的峰面积和保留时间，以及供试品溶液色谱图中主成分峰和各杂质峰的峰面积和保留时间；针对供试品溶液色谱图，以主成分色谱峰的相对保留时间为1，计算各杂质色谱峰的相对保留时间；针对供试品溶液色谱图，对于每一杂质色谱峰，计算主成分色谱峰与该杂质色谱峰的峰面积比；任选地，针对供试品溶液色谱图，用面积归一化法计算供试品的色谱纯度；任选地，针对供试品溶液色谱图，计算单一杂质相对于主成分的含量以及总杂质相对于主成分的含量，各单一杂质含量之和为总杂质含量，其中用下式计算某一杂质相对于主成分的含量：所述制备原料药物的方法包括以下步骤：(a)提供脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯；(b)使所述脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯溶解于35～40℃的8倍量乙醇‑丙酮‑乙酸‑水混合溶液中，按溶液体积0.5w/v％的量加入活性碳，搅拌30min，保温过滤脱碳；所述乙醇‑丙酮‑乙酸‑水混合溶液中包括40～50v/v％的乙醇、10～20v/v％的丙酮、1～3v/v％乙酸和余量的水；(c)使滤液在2～8℃的温度下静置10～12小时以进行重结晶，滤出结晶，干燥，得脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯为以下式If化合物：(d)将步骤(c)所得式If化合物在40～60％乙醇水溶液中与碱金属化合物反应，得到式I化合物。