[发明专利]加兰他敏和力克拉敏的不对称合成方法

摘要

本发明公开了一种加兰他敏和力克拉敏的不对称合成方法。该方法使用廉价易得的原料异香草醛的碘代物和易制备的4-三乙基硅基-3-丁炔-1-氨基为原料，通过还原氨化保护氮原子后，用钯催化的Larock环化反应可以制得苯丙呋喃化合物，后转化为苯丙呋喃酮结构后，经过关键的金属Sc(OTf)3和氮氧化物配体催化的对甲基乙烯基酮的不对称迈克尔加成，可以以94％的ee值得到光学纯的关键中间体，此中间体后经过底物手性诱导的不对称adol反应以及后续的三仲丁基硼氢化锂的选择性还原，可以得到光学纯的加兰他敏和力克拉敏，具有合成路线更短、效率更高的优点。

主权项

一种加兰他敏和力克拉敏的不对称合成方法，其特征在于，采用如下合成路线：步骤一：将化合物1和2溶于甲醇中，加入NaBH4得到还原氨化产物，再在三乙胺和(Boc)2O作用下得到N保护的化合物3；步骤二：将化合物3溶于N,N‑二甲基甲酰胺中，在催化剂Pd2(dba)3·CHCl3，配体P(t‑Bu)3·HBF4以及碱K2CO3作用下，得到苯并呋喃化合物4；步骤三：化合物4溶于四氢呋喃中，在四丁基氟化铵作用下脱去三乙基硅基基团，得到化合物5；步骤四：化合物5溶于二氯甲烷中，经过间氯过氧苯甲酸氧化得到2位氧化为羰基的化合物6；步骤五：化合物6溶于乙醇中，通过Sc(OTf)3和氮氧化物配体Cat.a对甲基乙烯基酮的催化不对称迈克尔加成，立体选择性得到含有手性季碳的化合物7；步骤六：化合物7溶于四氢呋喃中，低温下通过二异丙基氨基锂作用得到Adol缩合化合物8；步骤七：化合物8溶于无水乙腈中，加入三乙基硅氢和BF3·Et2O，将N的叔丁氧羰酰基保护基脱除，同时还原半缩酮的羟基和六元环上的羰基，再将产物溶于四氢呋喃与Na2CO3水溶液的混合溶液中，加入氯甲酸甲酯保护N原子，所得产物溶于二氯甲烷中，用Dess Martin氧化剂氧化六元环羟基为羰基得到化合物9；步骤八：将化合物9溶于二氯甲烷中，加入三乙胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯得到烯醇硅醚结构的粗产物，再将粗产物溶于乙腈中，加入Pd(OAc)2得到氧化产物化合物9a，化合物9a再通过三仲丁基硼氢化锂还原后得到的产物再加入四氢铝锂得到天然产物加兰他敏(‑)‑galanthamine；步骤九：将化合物8溶于四氢呋喃中，加入三仲丁基硼氢化锂，得到羰基选择性还原产物化合物10；步骤十：化合物10溶于无水乙腈中，加入三乙基硅氢和BF3·Et2O，将N的叔丁氧羰酰基保护基脱除，同时还原半缩酮的羟基得到化合物11；步骤十一：化合物11溶于CHCl3中，加入甲醛和甲酸，分离得到天然产物力克拉敏(‑)‑lycoramine。