[发明专利]一种帕博赛布的低成本制备方法

摘要

本发明涉及一种帕博赛布的低成本制备方法。该方法是以2,4‑二氯‑5‑氰基嘧啶为起始原料，通过氰基格氏化、水解得5‑乙酰基‑2,4‑二氯嘧啶，保护羰基后再胺化，脱羰基，然后用双乙烯酮与胺基进行酰化反应得5‑乙酰基‑4‑乙酰乙酰胺基‑2‑氯嘧啶；该产物通过分子内脱水得6‑乙酰基‑8‑环戊基‑5‑甲基‑2‑氯‑8H‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮，羰基保护6位乙酰基后再与胺基吡啶衍生物反应，得4‑{6‑[6‑1,1二烷氧基)乙基‑8‑环戊基‑5‑甲基‑7‑酮‑7,8二氢吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑2‑胺基]‑吡啶‑3‑基}‑哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯，最后酸水解、中和得帕博塞布游离碱。本发明使用原料易得，成本低，安全环保。

主权项

一种帕博赛布的低成本制备方法，包括步骤如下：(1)2，4‑二氯‑5‑氰基嘧啶于合适的溶剂中，与甲基格氏试剂反应，反应温度为20～100℃，然后在酸性条件下水解，制得5‑乙酰基‑2,4‑二氯嘧啶(II)；(2)使2,4‑二氯‑5‑乙酰基嘧啶(II)与羰基保护试剂在酸催化剂作用下反应得到羰基保护后的式III或式III‑1化合物，所述羰基保护试剂为C1‑C6的二元醇，C1‑C6的一元醇或者C1‑C6的二元硫醇；式III中，X为氧原子，式III‑1中，X为氧原子或硫原子；式III中，R1、R2各自独立地选自C1‑C6的烷基，可以相同，也可不同；式III‑1中，n＝1～5，与式III中R1、R2对应位置的取代基是C2‑C6的以碳碳键相连接的环状取代基；所述的酸催化剂选自无机酸、C1‑C6的有机酸或对甲苯磺酸；(3)式III或式III‑1化合物与环戊胺在溶剂中加碱进行4位的氨化反应，氨化反应温度为10～150℃，并脱去保护基团，得到式Ⅳ化合物；所述碱是有机叔胺或无机碱；所述环戊胺与式III或式III‑1化合物的摩尔比为(0.95～5):1；(4)使式Ⅳ化合物在溶剂中与乙酰乙酰化试剂进行反应，反应温度5～100℃，得到式V化合物；所述乙酰乙酰化试剂为双乙烯酮、乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸异丙酯或双乙烯酮缩丙酮；所述的乙酰乙酰化试剂摩尔用量是式Ⅳ化合物摩尔量的0.95～1.5倍；(5)将式V化合物在催化剂存在下，于溶剂中、环化反应温度为20℃‑120℃条件下，经分子内缩合脱水生成6‑乙酰基‑8‑环戊基‑5‑甲基‑2‑氯‑8H‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮(VI)；所述催化剂选自吡啶、哌啶、喹啉、N‑甲基吡啶，N‑甲基哌啶、1,8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳‑7‑烯(DBU)、四丁基氟化铵、氢氧化钠、氢氧化钾，碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺或N,N‑二乙基苯胺之一，或者是哌啶与吡啶的组合；(6)将6‑乙酰基‑8‑环戊基‑5‑甲基‑2‑氯‑8H‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮(VI)与羰基保护试剂在催化剂作用下反应，得到羰基保护的式VIIa或式VIIb化合物；所用的羰基保护剂是C1‑C6的二元醇、C1‑C6的一元醇或者C1‑C6的二元硫醇时，得到式VIIa化合物；式VIIa中，X为氧原子或硫原子；R3、R4各自独立地选自C1‑C6的烷基，或者(R3+R4)共同表示以碳碳键相连接的C2‑C6的‑CH2‑环状取代基；所选用的羰基保护剂是三甲基氯硅烷时，生成式VIIb结构的烯醇硅醚化合物；(7)式VIIa或式VIIb化合物与2‑氨基‑5‑(4‑N‑叔丁氧基羰基‑1‑N‑哌嗪基)吡啶在催化剂存在下，于甲苯或四氢呋喃中、0‑40℃反应温度下进行取代反应，分别得到下式Ⅷa或Ⅷb，X为氧原子或硫原子；R5,R6各自独立地选自1‑6个碳原子的烷基，或者(R5+R6)共同表示2‑6个碳原子的以碳碳键相连接的‑CH2‑环状取代基；或者，直接用步骤(5)制得的化合物6‑乙酰基‑8‑环戊基‑5‑甲基‑2‑氯‑8H‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮(VI)与2‑氨基‑5‑(4‑N‑叔丁氧基羰基‑1‑N‑哌嗪基)吡啶在催化剂存在下，于甲苯或四氢呋喃中、0‑40℃反应温度下进行取代反应制备下式Ⅷ‑2化合物；以上所述催化剂为胺基锂衍生物，碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐，碱金属氢化物，碱金属C2‑C4醇盐，DBU，异丙醇铝，异丙基氯化镁或叔丁基氯化镁；以上式Ⅷa、Ⅷb、Ⅷ‑2化合物统称为式Ⅷ化合物；(8)式Ⅷ化合物在溶剂中、温度10‑100℃下进行酸性水解脱保护，制得帕博赛布(Ⅰ)的游离碱或盐；所述酸性水解脱保护所用催化剂为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、丁酸、丙酸、酒石酸、马来酸、丁二酸、三氟乙酸、甲磺酸、羟乙基磺酸或对甲苯磺酸。