[发明专利]一种阿普斯特手性胺中间体的合成方法

摘要

本发明涉及一种阿普斯特手性胺中间体(S)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)]‑1‑甲磺酰基‑2‑乙胺(V)的合成方法。其特征在于以1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲磺酰基)乙酮(I)为原料，经不对称氢化还原为甲磺酰基乙醇(II)、甲基磺酰酯(III)、叠氮化(IV)、氢化还原后得到高手性纯度的手性胺中间体(V)。该合成路线简洁、反应工艺稳定、环保经济、成本低廉等优点，而且催化氢化反应催化剂用量少，转化率达98％以上，经手性醇可以以非常好的收率和纯度制备得到手性胺，具有很好的商业价值，也为阿普斯特手性胺中间体的合成开辟了一条新的途径。

主权项

一种阿普斯特手性胺中间体的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(1)将1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲磺酰基)乙酮(I)以溶剂C溶解并通氩气鼓泡除气后，加入催化剂A，加入碱B，充入氢气，在0～60℃下搅拌8‑16h，过滤，旋蒸除去溶剂，得到(R)‑1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲磺酰基)乙醇(II)；(2)将得到的(R)‑1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲磺酰基)乙醇(II)以溶剂E溶解后，加入缚酸剂D，0～5℃下滴加磺酰氯F，滴完之后在20～30℃下搅拌1～8h，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，分出有机层，水层以二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得到(R)‑1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲磺酰基)乙基磺酸酯(III)；(3)将得到的(R)‑1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲磺酰基)乙基磺酸酯(III)溶于溶剂G中，加入2～5当量的叠氮化物H，在30～100℃下搅拌8～16h，加水稀释后，分出有机层，水层以乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得到(S)‑4‑(1‑叠氮基‑2‑(甲基磺酰基)乙基)‑2‑乙氧基‑1‑甲氧基苯(IV)；(4)将(S)‑4‑(1‑叠氮基‑2‑(甲基磺酰基)乙基)‑2‑乙氧基‑1‑甲氧基苯(IV)以溶剂I溶解后，加入钯碳氢化，在20～30℃下搅拌16～40h，过滤，旋蒸除去溶剂，粗品过柱得阿普斯特手性胺中间体(S)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)]‑1‑甲磺酰基‑2‑乙胺(V)；其中，催化剂A是DIOP‑RuCl₂‑Me‑BIMAH催化剂；碱B为叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、碳酸钾、氨基钠中的任意一种；溶剂C是甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、苯、甲苯、对二甲苯、乙腈中的任意一种或多种的混合；缚酸剂D为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的任意一种；溶剂E为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、N,N‑二甲基甲酰胺、氯仿中的任意一种或多种的混合；磺酰氯F为甲基磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲基磺酰氯中的任意一种；溶剂G为二甲基亚砜、N,N‑二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、N‑甲基吡咯烷酮、乙腈中的任意一种或多种的混合；叠氮化物H为叠氮化锂、叠氮化钠、叠氮化钾、叠氮磷酸二苯酯中的任意一种；溶剂I为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、苯中的任意一种或多种的混合；步骤(1)中所述的催化剂A与1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲磺酰基)乙酮(I)的投料摩尔比为1：100～1：100000。