[发明专利]一种双苄生物素脱苄制d‑生物素的改进方法

摘要

产品质量好，成本低，环保性好的一种双苄生物素脱苄制d‑生物素的改进方法，将双苄生物素5‑[(3aS,4S,6aR)]‑1,3‑二苄基‑2‑氧代六氢‑1H‑噻吩并[3,4‑d]咪唑‑4‑基]戊酸置于反应釜中；加入氢溴酸，搅拌升温至回流，在回流条件下反应直至TLC检测无原料点；加入芳烃溶剂萃取，分出有机相和水相；水相减压浓缩至干；再加入纯水，搅拌，静置结晶，过滤得d‑生物素晶体；浓缩滤液，静置结晶，过滤得到二氨基物5‑[(2S,3S,4R)‑3,4‑二氨基四氢噻吩‑2‑基]戊酸的氢溴酸盐，将其与无机碱溶液一起投入反应釜，加入光气进行关环反应；关环反应结束后，用无机酸溶液调pH至酸性，静置结晶；过滤得d‑生物素5‑[(3aS,4S,6aR)]‑2‑氧代六氢‑1H‑噻吩并[3,4‑d]咪唑‑4‑基]戊酸晶体。本发明用于由双苄生物素生产d‑生物素。

主权项

一种双苄生物素脱苄制d‑生物素的改进方法，所述d‑生物素为5‑[(3aS,4S,6aR)]‑2‑氧代六氢‑1H‑噻吩并[3,4‑d]咪唑‑4‑基]戊酸，其结构如式I所示：其特征是具体步骤如下：(a)将式II所示的双苄生物素5‑[(3aS,4S,6aR)]‑1,3‑二苄基‑2‑氧代六氢‑1H‑噻吩并[3,4‑d]咪唑‑4‑基]戊酸置于反应釜中；(b)加入氢溴酸，搅拌升温至回流，在回流条件下反应直至TLC检测无原料点；(c)加入芳烃溶剂萃取，分出有机相和水相；(d)水相减压浓缩至干；(e)再加入纯水，搅拌，静置结晶，过滤得到式I的d‑生物素晶体；(f)浓缩滤液，静置结晶，过滤得到二氨基物的氢溴酸盐，所述二氨基物为式III所示的5‑[(2S,3S,4R)‑3,4‑二氨基四氢噻吩‑2‑基]戊酸；(g)将所述二氨基物的氢溴酸盐与无机碱溶液一起投入反应釜中，控制溶 液pH值，加入光气进行关环反应；(h)关环反应结束后，用无机酸溶液调pH至酸性，静置结晶；(i)过滤得到式I的d‑生物素晶体；(j)将步骤(c)分出的有机相常压或减压浓缩，浓缩得到的芳烃溶剂回用于步骤(c)，浓缩残液冷却至‑5℃～室温，静置结晶1～12小时，过滤得到结构如式IVa的单苄生物素5‑[(3aS,4S,6aR)]‑1‑苄基‑2‑氧代六氢‑1H‑噻吩并[3,4‑d]咪唑‑4‑基]戊酸和/或式IVb的单苄生物素5‑[(3aS,4S,6aR)]‑3‑苄基‑2‑氧代六氢‑1H‑噻吩并[3,4‑d]咪唑‑4‑基]戊酸；所述单苄生物素回用于步骤(a)或经纯水重结晶后再回用于步骤(a)。