[发明专利]一种倍他米松环氧水解物的合成方法

摘要

本发明属于甾体激素类药物合成领域，具体涉及一种倍他米松环氧水解物的合成方法，包括以倍他米松消除物为原料，经溴羟化反应和环氧水解反应得到倍他米松环氧水解物成品，从减少水析跑料来提高倍他米松环氧水解物的总体收率。本发明减少了溴羟物在反应中的水解，并将环氧、水解两布工序合并成一步，从而提高了倍他米松环氧水解物的收率。

主权项

一种倍他米松环氧水解物的合成方法，其特征在于包括下述步骤：（1）以倍他米松消除物为原料，经溴羟化反应制备倍他米松溴羟物，反应过程为：在干燥的溴羟反应罐中加入3.6‑3.7L二氧六环、1kg倍他米松消除物，通氮气，搅拌至溶清；控制温度在10～18℃之间，慢慢加入高氯酸0.128 L，控制温度在10～20℃之间，再加入0.56‑0.57kg的倍他101，加毕后于20～30℃保温反应20‑40分钟；将反应液拉入已有亚硫酸钠溶液和40‑42L水的内温5‑10℃溴羟水析罐中水析，水析温度控制在5～20℃之间，水析完毕后，维持内温5‑20℃，搅拌60‑65分钟，静置2个小时以上；离心，水洗，甩干，得倍他米松溴羟物湿品，所述的亚硫酸钠溶液是将0.22‑0.23kg亚硫酸钠溶于1.25L的水中配制而成，（2）倍他米松溴羟物经环氧水解反应得到倍他米松环氧水解物成品，反应过程为：在溴羟洗涤罐中加入5.6L二氯甲烷、2L水，搅拌下投入步骤（1）得到的倍他米松溴羟物湿品，控制内温25‑30℃，搅拌25‑30分钟，直至溴羟洗涤罐内倍他米松溴羟物湿品全部溶解；搅拌溶清后，静置20‑30分钟分层，有机层放入料液贮罐，并将贮罐中有机层用氮气压入到环氧反应罐中，开环氧反应罐夹层套冷冻降温；水层用二氯甲烷萃取数次，萃取后有机层并入料液贮罐，用氮气一并压入环氧反应罐；环氧反应罐内加入5.6‑5.7L甲醇，待降温至‑6～‑2℃时，通氮气，控制温度在‑6～‑2℃之间，滴加亚硫酸钠和氢氧化钠溶液；滴毕，控制温度‑5～0℃，反应2‑2.5小时；取样HPLC检测，控制温度在‑5～5℃之间加入50%冰醋酸溶液1L，搅拌20‑25分钟，测反应液pH值应为5‑6；关氮气，把环氧反应液拉入环氧浓缩罐中，常压浓缩至内温45‑55℃，再减压浓缩至料液体积6.25‑6.875L时，加6.25L水继续减压浓缩至料液体积为4.69‑5L时，再加入12.5L水水析，将料液冷至0‑5℃，继续搅拌30‑40分钟，静置2个小时以上，离心，水洗，甩干，出料，烘干得倍他米松环氧水解物粗品,所述的亚硫酸钠和氢氧化钠溶液是将0.02kg的亚硫酸钠和0.225kg氢氧化钠溶于0.94L水和0.31‑0.32L甲醇中配制而成，溶解后降温25‑30℃，备用，所述的倍他101是指N‑溴代丁二酰亚胺，主要化学结构式有：、、。