[发明专利]氘代匹莫齐特的制备方法

摘要

本发明公开了一种氘代匹莫齐特的制备方法，该方法由4‑氟溴苯‑d4经过八步反应合成匹莫齐特‑d4的方法。本发明所提供的制备方法，工艺设计合理，操作简单，产物容易分离纯化，原料易得，收率和纯度高，得到的目标产物的同位素丰度高，制备得到的稳定同位素标记的匹莫齐特‑d4可以很好的应用于临床药代动力学方面的研究，从而更加准确和方便地了解匹莫齐特在人体内的代谢过程和作用机制，具有重要的应用价值。

主权项

一种氘代匹莫齐特的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)首先取4‑氟溴苯‑d4制备成格氏试剂，然后和中间体2，在20℃～80℃，反应2～6小时,制得中间体3；(2)取中间体3和二氯亚砜，在60℃～100℃温度下反应得到中间体4；(3)取中间体4在催化剂10％的钯碳作用下，氢化反应得到中间体5；(4)取中间体6和中间体7，在碱性条件下，在60℃～100℃温度下，在催化剂作用下进行取代反应生成中间体8；(5)取中间体8，在催化剂钯碳，雷尼镍或甲酸铵的作用下，还原得到中间体9；(6)取中间体9，在碱性条件下，和成环试剂室温下反应得到中间体10；(7)取中间体10和三氟乙酸，室温下反应1～2小时制备得到中间体11；(8)取中间体11和中间体5反应得到氘代匹莫齐特，步骤(1)的反应溶剂为乙醚，甲苯或四氢呋喃；4‑氟溴苯‑d4和中间体2摩尔比是1：0.8～1：1.2；步骤(2)反应用溶剂为甲苯，苯或二氯甲烷；步骤(3)氢化用的试剂为甲醇，乙醇或异丙醇；步骤(4)所述的中间体6和中间体7的摩尔比为1：0.8～1：2；反应用的碱为三乙胺，碳酸钾，碳酸钠，反应用到的溶剂为DMF，乙腈，乙醇或异丙醇；所述的催化剂为碘化钾或碘化钠；步骤(5)所述的反应溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇；反应温度为60～80℃，反应时间为1～2小时；步骤(6)反应所用的碱为三乙胺，吡啶或异丙胺；成环试剂为三光气或碳基二咪唑；步骤(7)中间体10以二氯甲烷为溶剂，与三氟乙酸在室温下反应1小时制备得到中间体11；步骤(8)取中间体11和中间体5，加入碳酸钾，在环亚甲基甘油醚中回流过夜，反应得到氘代匹莫齐特。