[发明专利]一种异紫堇碱的制备方法

摘要

本发明公开了一种异紫堇碱的制备方法，该方法以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛（异香草醛）和3，4-二甲氧基苯乙胺为起始原料，通过12步化学反应合成，其中通过关键的Bischer-Napieralski反应、手性催化剂作用下的不对称氢化还原和过渡金属作用下的双苯环的偶联反应等关键化学反应，最终建立了目标化合物异紫堇碱的有机全合成路线，为基于异紫堇碱的抗癌药物开发提供原料来源。

主权项

一种异紫堇碱的制备方法，其特征在于该制备方法的具体步骤如下：A）2‑溴‑3‑羟基‑4‑甲氧基苯甲醛的制备将异香草醛、乙酸钠和铁粉溶于冰醋酸中室温搅拌30 min‑1 h后加入溶有溴素的冰醋酸，室温搅拌直至反应完全，然后加入冰水，搅拌1h，过滤，用无水乙醇进行重结晶；B）2‑溴‑3‑苄氧基‑4‑甲氧基苯甲醛的制备取步骤A）中的产物溶解于无水DMF中，依次加入苄溴、碳酸钾固体粉末，室温搅拌直至反应完全，将水和乙醚加入上述反应物中，分离乙醚层和水层，水层用乙醚萃取，合并乙醚层；乙醚层依次用水、饱和NaCl水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，所得白色固体用环己烷洗涤后干燥； C）2‑溴‑3‑苄氧基‑4‑甲氧基苯甲醇的制备取步骤B）中的反应产物溶解于甲醇中，分批加入硼氢化钠，室温搅拌直至反应完全，减压回收溶剂，剩余物用CH₂Cl₂溶解，水洗涤CH₂Cl₂层，无水硫酸钠干燥CH₂Cl₂层，减压过滤，减压回收溶剂，即得2‑溴‑3‑苄氧基‑4‑甲氧基苯甲醇； D）2‑溴‑3‑苄氧基‑4‑甲氧基‑苄基卤素的制备取步骤C）中的反应产物溶于CH₂Cl₂中，将溶液冷却到0℃，加入氯化亚砜，搅拌1h，浓缩；取步骤C）中的反应产物溶于CHCl₃中，将溶液冷却到0℃，加入三溴化磷，反应液温度保持在0‑10℃，搅拌2h，加入冰水、饱和NaHCO₃溶液，分离有机层和水层，有机层水洗，无水硫酸钠干燥CHCl₃层，减压过滤，减压回收溶剂，得到产物； E）2‑溴‑3‑苄氧基‑4‑甲氧基苯乙腈的合成取步骤D）中的反应产物溶于DMF中，加入氰化钾和水，100℃搅拌回流直至反应完全，待反应液冷却至室温，加入水，用CH₂Cl₂萃取反应液，合并CH₂Cl₂层，CH₂Cl₂层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得反应产物；F）2‑溴‑3‑苄氧基‑4‑甲氧基苯乙酸的合成取步骤E）中的反应产物溶于1，4‑二氧六环中，然后加入NaOH溶液和甲醇，100℃搅拌回流直至反应完全，待反应液冷却至室温，减压回收溶剂，剩余物用水溶解，冰浴下用浓盐酸调节上述溶液的pH至2，水层用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，得产物；G）（2'‑溴‑3'‑苄氧基‑4'‑甲氧基）‑N‑（3，4‑二甲氧基苯乙基）苯乙酰胺的合成将步骤F）中的反应产物和3，4‑二甲氧基苯乙胺在170℃、氮气保护下反应2‑5h；反应液冷却至室温，加入CH₂Cl₂溶解反应液，依次用饱和NaHCO₃溶液、体积百分数为10%的HCl水溶液和饱和氯化钠溶液对二氯甲烷溶液进行洗涤，CH₂Cl₂层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，得到的固体用乙酸乙酯进行重结晶，得白色晶体； H）1‑（2'‑溴‑3'‑苄氧基‑4'‑甲氧基）苄基‑6，7‑二甲氧基‑3，4‑二氢异喹啉的合成取步骤G）中的反应产物溶解于乙腈中，加入三氯氧磷，氮气下回流直至反应完全，冷却至室温，减压回收溶剂，得到的固体加入CH₂Cl₂溶解，用饱和NaHCO₃溶液将pH调至7‑8，水层用CH₂Cl₂萃取，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，即得反应产物；I）1‑（2'‑溴‑3'‑苄氧基‑4'‑甲氧基）苄基‑6，7‑二甲氧基‑1，2，3，4‑四氢异喹啉的合成将步骤H）中的反应产物投入到无水DMF中，溶液用N₂脱气5 min，加入手性钌催化剂和甲酸/NEt₃混合溶液，室温搅拌8‑12 h，用乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到深绿色油状产物，用浓HCl‑MeOH‑乙醚溶液将产物在‑20℃转化为盐酸盐；J）1‑（2'‑溴‑3'‑苄氧基‑4'‑甲氧基）苄基‑2‑甲基‑6，7‑二甲氧基‑1，2，3，4‑四氢异喹啉的合成取步骤I）中的反应产物溶解于甲醇中，加入37%的甲醛溶液，室温搅拌30min，反应液冷却到0℃，加入硼氢化钠，将反应液温度升至室温，搅拌40 min，浓缩，得到白色固体，溶解于1 M NaOH的溶液中，用CH₂Cl₂萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色固体；K）1,2,10‑三甲氧基‑6‑甲基‑11‑苄氧基‑5,6,6a,7‑4H‑二苯并[de,g]喹啉的合成取步骤J）中的反应产物溶于N,N‑二甲基乙酰胺中，加入K₂CO₃和三苯基膦以及醋酸钯，反应前通入氮气5 min，升至150‑175℃，氮气下反应1‑8 h，冷却至室温，将产物拌样，用减活的硅胶进行柱层析，得到棕色固体；L）异紫堇碱的合成取步骤K）中的反应产物溶解于甲醇中，水浴80℃加热，使其全部溶解，加入10%钯碳加氢催化剂，在0.3 MPa 氢气压下搅拌6 h，过滤，滤液浓缩，过硅胶柱得产物。