[发明专利]一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法

摘要

本发明涉及药品制备领域，具体涉及一种阿哌沙班的制备方法，其以对氯苯胺和酰氯为起始原料酰胺化‑关环得到化合物III1‑(4‑氯苯基)‑2‑哌啶酮。原料对甲氧基苯胺与2‑氯乙酰乙酸乙酯重氮化后继续发生(雅普‑克林格曼Japp‑Klingmann)腙合反应，得到化合物VI[(4‑甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯。化合物III与原料5，6‑二氢‑3‑(4‑吗啉)‑2(1h)‑吡啶酮在催化剂下发生取代反应得到化合物2 5，6‑二氢‑3‑(4‑吗啉基)‑1‑[4‑(2‑氧代‑1‑哌啶基)苯基]‑2(1H)‑吡啶酮；化合物VIII和化合物VI发生[3+2]环合‑消除得到化合物IX，化合物IX与氨反应得到阿哌沙班，粗品经醇洗后得到高纯度阿哌沙班，总收率40％‑50％。本发明原料简单易得，成本低，反应条件温和，副产物少易于纯化得到高纯度产品，适合工业化生产。

主权项

一种抗血栓药阿哌沙班的制备方法，包括以下步骤：(a)使如式(Ⅰ)所示的化合物在低温‑5‑5℃条件加到如式(Ⅱ)所示的化合物及缚酸剂三乙胺体系中，后升至室温反应8‑12h发生酰胺化反应，后加入固体强碱和相转移催化剂于10‑80℃关环反应得到如式(Ⅲ)所示的化合物；所述的固体强碱为甲醇钠，乙醇钠或叔丁醇钾或叔丁醇钠中的一种；所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)，苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵中的一种；(b)如式(Ⅳ)所示的化合物溶于有机溶剂中，加入浓酸后‑5‑5℃与亚硝酸钠溶液重氮化后与式(Ⅴ)所示的化合物在醋酸钠的作用下腙合反应得到如式(Ⅵ)所示的化合物；所述的有机溶剂为二氯甲烷，氯仿，甲醇，乙醇，丙酮中的一种或几种；(c)如式(Ⅲ)所示的化合物与式(Ⅶ)所示的化合物在二甲亚砜溶剂中，碱存在下加入催化剂发生取代反应得到式(Ⅷ)所示的化合物；所述的催化剂为碘化亚铜，三苯基膦溴化亚铜或醋酸钯中的一种，所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸锂中的一种；(d)在碱及相转移催化剂的作用下，如式(Ⅷ)所示的化合物与式(Ⅵ)所示的化合物在甲苯体系中发生关环反应，后在过量酸下发生消除反应得到如式(Ⅸ)所示的化合物；所述的碱为三乙胺或吡啶或碳酸钾或碳酸钠中的一种或几种；所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)，苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵中的一种；(e)如式(Ⅸ)所示的化合物在过量的醇‑氨体系中发生酰胺化反应得到如式(Ⅹ)所示的化合物，即阿哌沙班；其中，式(Ⅰ)化合物中X选自卤素。