[发明专利]一种合成利西拉来的方法

摘要

本发明涉及医药合成领域，公开了一种合成利西拉来的方法。本发明先分别合成利西拉来1‑2位氨基酸片段、3‑4位氨基酸片段、29‑30位氨基酸片段、32‑33位氨基酸片段、34‑35位氨基酸片段，而后采用片段和逐一合成两种方式，按照利西拉来主链C端到N端的肽序进行合成，本发明所述方法以特定的片段和逐一合成进行利西拉来的制备，在保证较高的总收率和纯度的前提下，以特殊的合成策略降低了[Di‑His1]‑利西拉来、[Di‑Gly]‑利西拉来、[Di‑Ser33]‑利西拉来和[Di‑Ala35]‑利西拉来等杂质，提高了利西拉来产品品质。

主权项

1.一种合成利西拉来的方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1、合成在SEQ ID NO:1所示氨基酸序列N端、His侧链上偶联有保护基的多肽片段1；合成在SEQ ID NO:2所示氨基酸序列N端、Glu侧链上偶联有保护基的多肽片段2；合成在SEQ ID NO:3所示氨基酸序列N端偶联有保护基的多肽片段3；合成在SEQ ID NO:4所示氨基酸序列N端、Ser侧链上偶联有保护基的多肽片段4；合成在SEQ ID NO:5所示氨基酸序列N端偶联有保护基的多肽片段5；步骤2、将N端、Lys侧链上偶联有保护基的保护Lys，在缩合试剂和活化试剂作用下和氨基树脂偶联，形成肽树脂1，从肽树脂1的N端出发，按照SEQ ID NO:6所示氨基酸序列C端到N端的顺序，在缩合试剂和活化试剂作用下，逐一偶联保护氨基酸，形成肽树脂2，所述氨基树脂为Fmoc‑Rink Linker‑氨基树脂；步骤3、在缩合试剂和活化试剂作用下，将多肽片段5的C端和肽树脂2的N端偶联形成肽树脂3，然后将多肽片段4的C端和肽树脂3的N端偶联形成肽树脂4；步骤4、在缩合试剂和活化试剂作用下，将N端偶联有保护基的保护Pro的C端和肽树脂4的N端偶联形成肽树脂5，然后将多肽片段3的C端和肽树脂5的N端偶联形成肽树脂6；步骤5、在缩合试剂和活化试剂作用下，从肽树脂6的N端出发，按照SEQ ID NO:7所示氨基酸序列C端到N端的顺序，逐一偶联保护氨基酸，形成肽树脂7；步骤6、在缩合试剂和活化试剂作用下，将多肽片段2的C端和肽树脂7的N端偶联形成肽树脂8，然后多肽片段1的C端和肽树脂8的N端偶联形成利西拉来树脂；步骤7、利西拉来树脂酸解脱除C端树脂和所有保护基得到利西拉来粗品，粗品纯化转醋酸盐，获得利西拉来成品，所述酸解采用由体积百分比为80‑95％的TFA、体积百分比为1‑10％的EDT、余量为水组成的混合酸解液酸解。