[发明专利]一种抗心衰药LCZ696的制备方法

摘要

本发明涉及一种药物化合物的制备，特别涉及一种抗心衰药LCZ696的制备方法。具体的，该化合物的合成路线如下

主权项

一种LCZ696的制备方法，其特征在于，步骤如下：步骤1，(2R,4S)‑5‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑4‑氨基‑2‑甲基戊酸盐酸盐、和无水乙醇加入反应器中，搅拌下升温至65‑70℃；保持65‑70℃，搅拌下将二氯亚砜滴入；滴加完毕，保持65‑70℃搅拌3小时；TCL检测反应至反应完毕，减压蒸除溶剂，温度50℃，蒸至不再有液体流出；向剩余物中加入正庚烷，室温搅拌析晶1小时；降温至0～10℃，搅拌析晶2小时；过滤，滤饼用正庚烷淋洗，真空干燥4小时，温度50～55℃；得到(2R,4S)‑5‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑4‑氨基‑2‑甲基戊酸乙酯盐酸盐黄色粉末状固体；步骤2，将(2R,4S)‑5‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑4‑氨基‑2‑甲基戊酸乙酯盐酸盐、丁二酸酐和乙酸异丙酯加入反应器，搅拌下降温至‑5～0℃；将三乙胺滴入反应瓶，控制滴加速度，保持温度不超过0℃；滴加完毕，搅拌下升温至25～30℃搅拌2小时；TCL检测反应至反应完毕，将乙酸水溶液加入；搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相；向上层有机相加入水，搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相；向上层有机相加入水，搅拌下滴加1N氢氧化钠水溶液，调节pH值至7.5；搅拌下升温至50～55℃，搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相，上层有机相不要；向下层水相再加入乙酸异丙酯，保持50～55℃，搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相，上层有机相不要；将下层水相加热至90～95℃，搅拌下将氯化钙水溶液加入；加毕，降温至50～55℃，搅拌2小时；过滤，滤饼用水淋洗，真空干燥8小时，温度50～55℃；得到(2R，4S)‑5‑联苯‑4‑基‑5‑(3‑羧基‑丙酰基氨基)‑2‑甲基‑戊酸乙酯白色粉末状固体；步骤3，将(2R，4S)‑5‑联苯‑4‑基‑5‑(3‑羧基‑丙酰基氨基)‑2‑甲基‑戊酸乙酯和乙酸异丙酯加入反应瓶，搅拌下将2N盐酸加入；混合溶液室温下搅拌2小时，静置10分钟，分出下层水相；上层有机相加入水，搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相；上层有机相减压蒸除溶剂，温度40～45℃，蒸至不再有液体流出；将剩余物加入反应瓶，再加入乙腈和异丙醇加入反应瓶，搅拌下将10.1g缬沙坦加入反应瓶，升温至50～55℃，搅拌至溶清；保温50～55℃，搅拌下将氢氧化钠水溶液滴入反应瓶；滴加完毕降温至室温，搅拌1小时；再降温至0～5℃搅拌1小时；搅拌下将丙酮加入反应瓶，保温0～5℃，搅拌析晶2小时；过滤，滤饼用丙酮淋洗，真空干燥8小时，温度50～55℃；得到LCZ696白色粉末状固体；步骤4，将LCZ696粗品5g加入30ml体积比为1：3的正丁醇和邻二甲苯混合溶剂，加入1g的活性炭，加热回流5小时，趁热过滤除活性炭，室温搅拌8小时，析出结晶，抽滤后得到结晶，用20ml正丙醇洗涤两次，干燥后即得LCZ696纯品4.7g。