[发明专利]一种卡培他滨关键中间体的合成方法

摘要

本发明公开了一种卡培他滨关键中间体2’,3’‑O‑二乙酰基‑5’‑脱氧‑5‑氟‑N4‑[(戊氧基)羰基]胞苷的合成方法，包括如下步骤1)、将5‑氟胞嘧啶、缚酸剂、氯仿、水、相转移催化剂混合，搅拌下，滴加氯甲酸正戊酯，反应得(5‑氟‑2‑氧代‑1,2‑二氢嘧啶‑4‑基)氨基甲酸戊酯的氯仿溶液；2)、将1,2,3‑三‑O‑乙酰基‑5‑脱氧‑6‑呋喃核糖加入到步骤1)所得的氯仿溶液中，滴加路易斯酸，加毕，反应2‑10小时，经后处理得卡培他滨关键中间体。该合成方法操作简便，在无需硅烷保护剂和提纯中间产物下，实现了成品的高收率，且有效控制了产物中α异构体的比例，所得产品纯度较文献相比有较大提高。

主权项

一种卡培他滨关键中间体2’,3’‑O‑二乙酰基‑5’‑脱氧‑5‑氟‑N4‑[(戊氧基)羰基]胞苷的合成方法，包括如下步骤：1)、将5‑氟胞嘧啶、缚酸剂、氯仿、水、相转移催化剂混合，搅拌下，滴加氯甲酸正戊酯，加毕，反应，静置分层，取有机层干燥，得(5‑氟‑2‑氧代‑1,2‑二氢嘧啶‑4‑基)氨基甲酸戊酯的氯仿溶液；2)、将1,2,3‑三‑O‑乙酰基‑5‑脱氧‑6‑呋喃核糖加入到步骤1)所得(5‑氟‑2‑氧代‑1,2‑二氢嘧啶‑4‑基)氨基甲酸戊酯的氯仿溶液中，滴加路易斯酸，加毕，反应2‑10小时，将其反滴入无机碱/水混合液中，搅拌反应，抽滤后将有机层浓缩，将浓缩后的产物用C1‑C6烷醇与水的混合液析晶，过滤，即得卡培他滨关键中间体2’,3’‑O‑二乙酰基‑5’‑脱氧‑5‑氟‑N4‑[(戊氧基)羰基]胞苷；其中，所述缚酸剂选自碳酸钠、三乙胺；所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、或四丁基硫酸氢铵；所述路易斯酸选自三氯化铝、或三氟化硼乙醚；所述无机碱为碳酸氢钠；所述C1‑C6烷醇为甲醇；步骤1)中，5‑氟胞嘧啶与氯仿投料的质量比为1:5‑10；氯仿与水的投料的质量比为2‑5:1；缚酸剂与5‑氟胞嘧啶的摩尔比为1.0‑2.0:1；所述相转移催化剂投料的摩尔量，为5‑氟胞嘧啶摩尔量的5‑10％；步骤2)中，所述无机碱和水的重量比为2.5‑3:1；所述C1‑C6烷醇与水的混合液中的C1‑C6烷醇与水的体积比为1:3.5‑5。